神经精神性狼疮 （ NP-SLE ） 北京协和医院 张奉春

一．概述

1 ．简述 轻 —— 重 疲乏、注意力不集中、癫痫、休克、 轻 —— 重 疲乏、注意力不集中、癫痫、休克、 昏迷 昏迷 局限性、全身 局限性、全身 诊断困难 诊断困难 与其他疾病的类似表现鉴别、药物的作用 与其他疾病的类似表现鉴别、药物的作用

2 ．历史 Hebra 和 Kaposi （ 1875 ） 第一个描述 SLE 的终末期Hebra 和 Kaposi （ 1875 ） 第一个描述 SLE 的终末期 出现昏迷 出现昏迷 Osler （ 1895 ） 精神症状Osler （ 1895 ） 精神症状 Baum （ 1904 ） 失语症，轻偏瘫Baum （ 1904 ） 失语症，轻偏瘫 Daly （ 1945 ） NP-SLE 伴有 CSF 的异常和Daly （ 1945 ） NP-SLE 伴有 CSF 的异常和 病理血管炎 病理血管炎

Dobois （ 1953 ）总结 62 例 NP-SLEDobois （ 1953 ）总结 62 例 NP-SLE Lewis （ 1954 ） 首先利用脑电图和心理调查测试Lewis （ 1954 ） 首先利用脑电图和心理调查测试 NP-SLE NP-SLE 1950~1970 几百篇文章描述了各种 NP-SLE 的表现1950~1970 几百篇文章描述了各种 NP-SLE 的表现 1970~1990 APL 、抗核糖体 P 抗体（ r-RNP ）、1970~1990 APL 、抗核糖体 P 抗体（ r-RNP ）、 抗神经原细胞抗体、抗淋巴细胞抗体 抗神经原细胞抗体、抗淋巴细胞抗体

二．临床表现

1 ．发生率 NP-SLE ： 24%~51% PUMCH ： 14% 儿童： 33% （ 353 例） >75 岁： 6%~19% 两种趋势：升高、降低

2 ．主要表现 认知功能障碍 认知功能障碍 头痛 头痛 癫痫 癫痫 昏迷、嗜睡交替 昏迷、嗜睡交替 无菌性脑膜炎 无菌性脑膜炎 脑出血、梗塞、栓塞 脑出血、梗塞、栓塞

轻瘫、脊髓病变 轻瘫、脊髓病变 周围神经病变 周围神经病变 运动功能障碍 运动功能障碍 行为异常 行为异常 视神经炎 视神经炎 假性脑瘤 假性脑瘤

PUMCH ： 72 例 NP-SLE 行为异常 20 例（ 28% ） 行为异常 20 例（ 28% ） 嗜睡、昏迷（意识障碍） 19 例（ 26% ） 嗜睡、昏迷（意识障碍） 19 例（ 26% ） 癫痫 17 例（ 24% ） 癫痫 17 例（ 24% ） 无菌性脑炎 9 例（ 13% ） 无菌性脑炎 9 例（ 13% ） 脑血栓 4 例（ 6% ） 脑血栓 4 例（ 6% ） 脑出血 2 例（ 3% ） 脑出血 2 例（ 3% ） 脊髓受累（高位截瘫） 1 例（ 1% ） 脊髓受累（高位截瘫） 1 例（ 1% ） 张奉春 北京医学， 1994 ； 16 ： 277~280

78/ % 男 : 女 1 : 77 80% 发生在 SLE 的第 1 年 NP-SLE : SLEDAI 16.5  4.5 癫痫 53.4% 癫痫 53.4% 精神症状 14.8% 精神症状 14.8% 急性意识模糊 9.1% 急性意识模糊 9.1% 神志异常 6.8% 神志异常 6.8% 脊髓病变 6.8% 脊髓病变 6.8% 神经病变 5.7% 神经病变 5.7% 多发脑梗塞 2.3% 多发脑梗塞 2.3% 无菌性脑炎 1.1% 无菌性脑炎 1.1% 与无 NP-SLE 比： 年龄、病程无区别 SLEDAI 16.5  6.2 : 9.0  4.2 P < 0.01 SLEDAI 16.5  6.2 : 9.0  4.2 P < 0.01 入院时间 1.5  1.1 vs 1.1  1.1 P < 0.01 入院时间 1.5  1.1 vs 1.1  1.1 P < 0.01 皮肤血管炎多 P < 0.01 严重因子 皮肤血管炎多 P < 0.01 严重因子 关节炎少 P = 0.01 保护因子 关节炎少 P = 0.01 保护因子 对大剂量激素反应好， 50% 横断脊髓炎预后差。 Ann Rheu Dis 2002 VOL 61 (sup) 96

3 ．主要表现分析 器质性脑病综合征（ OBS ） 3%~30% 器质性脑病综合征（ OBS ） 3%~30% 急性 OBS SLE 活动 慢性 OBS SLE 非活动 慢性 OBS SLE 非活动 脑组织受损：小血栓、血管炎 脑组织受损：小血栓、血管炎

轻中度非特异的症状 较大比例 轻中度非特异的症状 较大比例 - 表现注意力不集中、轻度思维混乱、抑郁精力 下降、头痛 下降、头痛 - NS 检查：无特异发现 - 原因：主要免疫循环复合物、抗体、细胞因子 ANA 、抗 DNA 高滴度、高 IgG 血症 IL-1 、 IL-2 、 IL-α 受体异常

认知功能障碍 认知功能障碍 - 表现：思维困难、表达不清、记忆下降、操作 困难、 SLE 活动或相对稳定。 困难、 SLE 活动或相对稳定。 - 检查：交流 抗 ds-DNA 、淋巴细胞毒抗体 CSF 、 IgG 型 ANA 无局限性 CNS 表现

假性脑瘤和脑积水 假性脑瘤和脑积水 - 表现：头痛，无局灶体征，视 N 水肿 CSF 生化，免疫学检查正常 CSF 生化，免疫学检查正常 - 原因：良性颅内高压 ACL 、 LA 增高 ACL 、 LA 增高

头痛： 最常见 16% （儿童） 21%~39.4% 1975 年（ Atkinson 和 Appenzeller ）称其 头痛： 最常见 16% （儿童） 21%~39.4% 1975 年（ Atkinson 和 Appenzeller ）称其 为 SLE 头痛综合征 为 SLE 头痛综合征 - 检查：一般 SLE 活动 无 NS 定位体征 CSF 异常 与高血压、 NSAID 、糖皮质激素、感染无关 糖皮质激素治疗有效 - 原因：血管炎、小梗塞 ACL 、 LA 增高

癫痫 癫痫 1950~ % 多死于入院后 48~72 小时 1950 前 25% PUMC （ 80~90 ） 17/ % 脑电图：弥漫性功能障碍

脑血管病变 脑血管病变 症状性 - 症状性 表现：发热、头痛、思维混乱 表现：发热、头痛、思维混乱 癫痫（几小时 ~ 几天） 癫痫（几小时 ~ 几天） 精神症状、脑脊髓炎 精神症状、脑脊髓炎 不治 → 昏迷 → 死亡 不治 → 昏迷 → 死亡

检查： SLE 活动 检查： SLE 活动 CSF ： 压力 ↑ 、蛋白 ↑ 、细胞 ↑ 、 IgG↑ 80% 有抗神经原抗体 影像学：早期 CT 、 MRI 正常 CSF ： 压力 ↑ 、蛋白 ↑ 、细胞 ↑ 、 IgG↑ 80% 有抗神经原抗体 影像学：早期 CT 、 MRI 正常 晚期、沟回改变、软化灶 晚期、沟回改变、软化灶 PET ：弥漫增殖 PET ：弥漫增殖 病理： 脑血管炎性改变 病理： 脑血管炎性改变

闭塞性（血栓、梗塞） - 闭塞性（血栓、梗塞） 10/234 ， 4.3% （ 1989 年） 10/234 ， 4.3% （ 1989 年） 4/506 ， 0.8% （ 1994 年，中国） 4/506 ， 0.8% （ 1994 年，中国） 表现：局灶体征、头痛、意识认知障碍 表现：局灶体征、头痛、意识认知障碍 检查：早期 SLE 活动 检查：早期 SLE 活动 晚期 SLE 稳定 晚期 SLE 稳定 APL ： 40%~55% APL ： 40%~55% 抗神经原抗体 抗神经原抗体 影像学： CT 、 MRI 影像学： CT 、 MRI

出血 - 出血 5/234 ， 2.1% （ 1989 年） 5/234 ， 2.1% （ 1989 年） 2/506 ， 0.4% （ 1994 年，中国） 2/506 ， 0.4% （ 1994 年，中国） 相关因素： APL （ + ） TTP 25/50 出血， 10/50 血栓 ITP 凝血酶原 ↓ 相关因素： APL （ + ） TTP 25/50 出血， 10/50 血栓 ITP 凝血酶原 ↓

三．病理 脑血管炎是病变的基础 脑血管炎是病变的基础

脑血管病变 脑血管病变 血管透明变 54% 血管透明变 54% 血管周围炎 28% （无感染） 血管周围炎 28% （无感染） 血管内皮增生 21% （无感染） 血管内皮增生 21% （无感染） 血栓 血栓 血管炎 7% 血管炎 7%

梗塞 梗塞 小梗塞、大梗塞 小梗塞、大梗塞

出血 出血 蛛网膜下腔出血 蛛网膜下腔出血 微小出血灶 微小出血灶 硬膜下出血 硬膜下出血 大脑出血 大脑出血

感染 感染 脑膜炎 脑膜炎 血管周围炎（伴感染） 血管周围炎（伴感染） 脓毒血症出血 脓毒血症出血 局灶性脑炎 局灶性脑炎 血管炎（伴感染） 血管炎（伴感染）

四．实验室检查

抗神经原抗体 抗神经原抗体 80% CNS-SLE IgG （ + ） 80% CNS-SLE IgG （ + ） 5% SLE 5% SLE CSF ：（ + ） CSF ：（ + ）

PUMC 的资料（ Anti-N ） PUMC 的资料（ Anti-N ） ELISA 法：抗原 SK-N-SH 成神经瘤细胞 中华风湿病学杂志， 2001 ； 5 ： 223~226 中华内科杂志， 1990 ； 29 ： 161~164

CSF 的检测 CSF 的检测 表 细胞 -ELISA 方法对脑脊液 anti-N 的检测结果（  ± s ） 疾病类别 例数 抗体水平 阳性率 疾病类别 例数 抗体水平 阳性率 （ A 相对 ） 例数 % （ A 相对 ） 例数 % CNS-SLE ± CNS-SLE ± non-CNS-SLE ± non-CNS-SLE ± 其他 CTD ± 其他 CTD ± 其他疾病 ± 其他疾病 ± P<0.001 CNS-SLE VS 其他三组 n-CNS-SLE VS 其他 CTD 和其他疾病组 n-CNS-SLE VS 其他 CTD 和其他疾病组 P>0.05 其他 CTD VS 其他疾病组 CNS-SLE ：敏感性 47.7% ，特异性 89.7%

血清的检测 血清的检测 表 细胞 -ELISA 方法对血清 anti-N 的检测结果（  ±s ） 疾病类别 例数 抗体水平 阳性率 疾病类别 例数 抗体水平 阳性率 （ A 相对 ） 例数 % （ A 相对 ） 例数 % CNS-SLE ± CNS-SLE ± non-CNS-SLE ± non-CNS-SLE ± 其他 CTD ± 其他 CTD ± 正常对照 ± 正常对照 ± P> vs 2 P> vs 2 P< vs 3 vs 4 P< vs 3 vs 4 对 SLE ：敏感性 62.0% ，特异性 91.8% 对 SLE ：敏感性 62.0% ，特异性 91.8%

CNS-SLE 临床表现与 CSF anti-N 的关系 表 CNS-SLE 脑脊液中 anti-N 检测情况（  ± s ） 临床表现 例数 抗体水平 阳性率 （ A 相对 ） 例数 % （ A 相对 ） 例数 % 弥漫性 ± * 精神症状 ± * 精神症状 ± 癫大痫发作 ± 癫大痫发作 ± * 意识障碍 ± * 意识障碍 ± 头痛 ± 头痛 ± 局灶性 ± * 间 P>0.05 * vs 其他表现 P<0.05

CNS 治疗前后 CSF anti-N 的变化 CNS 治疗前后 CSF anti-N 的变化 表 8 例 CNS-SLE 治疗前后脑脊液 anti-N 变化情况 病例 神经精神 脑脊液 anti-N 水平（ A 相对 ） 症状 治疗前 治疗后 1 精神症状 精神症状 精神症状 精神症状 头痛 意识障碍 癫痫 脑血管疾病 P<0.05

血清与 CSF 中 anti-N 比较（共 39 例） CSF 血清 CNS-SLE CSF 血清 CNS-SLE

抗淋巴细胞抗体 抗淋巴细胞抗体 与抗神经原抗体有交叉 与抗神经原抗体有交叉

抗 r-RNP 抗体 抗 r-RNP 抗体 12%~28% SLE （ + ） 12%~28% SLE （ + ） CSF ：（ - ） CSF ：（ - ）

APLAPL 28%~55% CNS-SLE 28%~55% CNS-SLE 20% SLE 20% SLE PUMCH 30% SLE PUMCH 30% SLE 53% CNS-SLE 53% CNS-SLE

CSFCSF 国外（ 250 ） PUMCH （ 58 ） 蛋白 ↑ 22%~50% 67% 蛋白 ↑ 22%~50% 67% 细胞数 ↑ 6%~34% 16% * 细胞数 ↑ 6%~34% 16% * 糖 ↓ 3%~4% （罕见） （ - ） 糖 ↓ 3%~4% （罕见） （ - ） 氯 （ - ） （ - ） 氯 （ - ） （ - ） 压力 26% 压力 26% * 与死亡率有关 * 与死亡率有关

表 151 例有中枢神经系统病变的系统性红斑狼疮 患者的临床表现与脑脊液变化的关系 症状 检查 异常 脑脊液 例数 例数 压力  蛋白  白细胞  糖  例数 例数 压力  蛋白  白细胞  糖  精神症状 意识障碍 癫痫 无菌性脑膜炎 脑血栓 脑出血 截瘫 合计

影像学 影像学 表 有中枢神经系统病变的系统性红斑狼疮 患者的头颅 CT 及核磁共振表现 症状 CT （ 53 例） 核磁共振（ 43 例） 例数 异常 表现 例数 异常 表现 例数 异常 表现 例数 异常 表现 精神 8 6 侧脑室低密度区、脑沟裂增 8 5 白质脱髓鞘、点状出血 症状 宽、第四脑室前角脱髓鞘 意识 5 2 脑萎缩 4 4 脑水肿、变性改变 障碍 多发低密度区、脑沟裂增宽、 12 7 多发性梗死 癫痫 脑萎缩、球形病变 无菌性 6 2 脑沟裂增宽 6 6 多发性梗死、中脑导水 脑膜炎 管梗死 脑血栓 脑栓塞灶伴或不伴脱髓鞘病变 4 4 第四脑室梗死、皮质软 化 脑出血 3 3 出血 4 4 出血 截瘫 8 6 多发梗死灶、脑室扩张 6 5 脑积水、脑点状出血、 脑萎缩、脱髓鞘病变 脑萎缩、脱髓鞘病变 合计

例数 40 认知障碍 例数 40 认知障碍 MRI 年龄 12 ~ 62 x 34.2 病程 6 ~ 144 （月） x 60 病程 6 ~ 144 （月） x 60 SLEDAI x 12 SLEDAI x 12 % T1 小的皮层、皮层下低密度损伤 提示血小管炎 提示血小管炎 T2 高密度损伤 T2 高密度损伤 12.5% 脑室扩大，与疾病严重程度、认知障碍、年龄、病 12.5% 脑室扩大，与疾病严重程度、认知障碍、年龄、病 程、用药无关 程、用药无关 Ann Rheu Dis 2002 VOL 61 (sup) 96

五. 分类 1979 年 Kassan & Lockshin 提出对 CNS-SLE 分类 Arthitis & Rheum 1979; 22: 年 Singer J, et al. NP-SLE 诊断标准会议 J Rheumatol 1990;17:

1999 年 ACRNPSLE 的分类 CNS 无菌性脑膜炎 脑血管病 脱髓鞘综合征 头痛（偏头痛、良 性颅压高） 运动障碍（舞蹈病）肌病 癫痫 急性意识障碍 抑郁症 认知功能障碍 情感障碍 精神异常

Arthritis & Rheum 1999; 周围神经 格林 - 巴例综合症 自律障碍 单神经病变（单支 / 多支） 重症肌无力 颅神经病变 Plexopathy 多神经病变

六．诊断治疗

脑血管炎 脑血管炎 发生率 实验室变化 治疗 发生率 实验室变化 治疗 10% CSF ：细胞数 ↑ 大剂量静脉激素 10% CSF ：细胞数 ↑ 大剂量静脉激素 蛋白 ↑ ， Ig↑ 免疫抑制剂 蛋白 ↑ ， Ig↑ 免疫抑制剂 血清：高滴度抗 DNA 血清：高滴度抗 DNA 抗神经原抗体 抗神经原抗体 低补体 C 3 、 C 4 低补体 C 3 、 C 4

脑血栓 脑血栓 率 主要变化 治疗 10%~20% APS 、 CT 、 MRI 异常灶 血小板拮抗剂 10%~20% APS 、 CT 、 MRI 异常灶 血小板拮抗剂 血小板下降 抗凝血 血小板下降 抗凝血 激素 + 免疫抑制剂 激素 + 免疫抑制剂

出血 出血 率 主要变化 治疗 2% APS 、凝血功能下降 激素 2% APS 、凝血功能下降 激素 血小板下降 代替因子 血小板下降 代替因子 输血 输血

狼疮头痛 狼疮头痛 率 表现 治疗 15% APS 、 Raynaud 激素 15% APS 、 Raynaud 激素 偏头痛的治疗 偏头痛的治疗 血小板拮抗剂 血小板拮抗剂

认知障碍 认知障碍 率 表现 治疗 50% 抗 r-RNP 、抗 DNA 激素、抗疟药 50% 抗 r-RNP 、抗 DNA 激素、抗疟药 CSF ：抗神经原抗体 免疫抑制剂 CSF ：抗神经原抗体 免疫抑制剂 低补体 低补体

器质性脑病综合征 器质性脑病综合征 率 表现 治疗 率 表现 治疗 10% 神经精神检查异常 精神情感支持 10% 神经精神检查异常 精神情感支持 CT 、 MRI 脑皮质萎缩 去除药物和其他 CNS 的疾病 CT 、 MRI 脑皮质萎缩 去除药物和其他 CNS 的疾病 激素、免疫抑制剂 激素、免疫抑制剂

治疗 治疗 大剂量甲基强的松龙冲击免疫抑制剂的使用 MTX+DM 鞘内注射 Ann Rew Immunopathal, 1994; 16: 313~321 中华风湿病学杂志， 1999 ； 3 ： 27~29 中华风湿病学杂志， 2001 ； 5 ： 220~222

表 10 例 CNS-SLE MTX 加 DXM 鞘内注射治疗的情况 鞘内注射 鞘内注射后脑病缓解时间 病例 MTX DXM 次数 间隔时间 h (mg) (mg) 天 / 次 (mg) (mg) 天 / 次 第二次后 第二次后 第五次后完全缓解 第五次后完全缓解

表 10 例 CNS-SLE 的体征、 CNS 及影像学检查结果 脑 膜 四 肢 脑脊液检查 1 ） 脑 膜 四 肢 脑脊液检查 1 ） 病例 刺激征 病理征 压 力 蛋 白 头颅 CT 或 MRI (Kpa) (g/L) (Kpa) (g/L) 右下肢 左侧脑室旁缺血灶 右下肢 左侧脑室旁缺血灶 双下肢 多发腔隙性脑梗死 双下肢 多发腔隙性脑梗死 双下肢 双下肢 双基底节区梗死 双基底节区梗死 双下肢 - - 双脑室前角梗死 双下肢 - - 双脑室前角梗死 注： 1 ） 10 例患者其他生化检查和病原学均正常

表 CNS-SLE 患者鞘内联合注射 MTX 加 DXM 前后 CSF 的变化（   s ） 项目 蛋 白 白细胞 压 力 项目 蛋 白 白细胞 压 力 mg/L  10 6 /L mmH 2 O mg/L  10 6 /L mmH 2 O 治疗前 1452    155 治疗后 608    108 P 值 < 0.05 < 0.01 < 0.05 P 值 < 0.05 < 0.01 < 0.05

六．鉴别诊断 感染 感染 尿毒症脑病 尿毒症脑病 药物 药物 高血压 高血压