基因、環境暴露與疾病 主講人 : 黃紋娟 台大微生物所碩士 日期 :2008 年 10 月 16 號

 基因概述  基因與疾病之相關性  基因、環境暴露與疾病之相關性

 什麼是基因？

 基因是一段具有特殊功能的 DNA ( 去氧核 糖核酸 ) ，為控制性狀的基本遺傳單位， 可由一代傳到下一代。

 什麼是 DNA?  DNA ( 去氧核醣核酸 ) 由核苷酸重複排列 組成的長鍊聚合物。

四種核苷酸 核苷酸 : 指一個核苷 加上一個或多個磷 酸基團。 核苷 : 指一個鹼基加 上一個糖類分子。 鹼基 : Adenine A 腺膘呤 Thymine T 胸腺嘧啶 Cytosine C 胞嘧啶 Guanine G 鳥糞膘呤

 四種鹼基間存在著一個規則， A 與 T 相對 應， G 與 C 相對應，而膘呤與嘧啶間的氫 鍵力量能使 DNA 分子穩固。  因為核苷酸只含有一個鹼基，所以我們 常以 A 、 T 、 C 、 G 的縮寫來代表核苷酸。 而 DNA 上鹼基排列的次序，即稱為 DNA 的序列。  四種鹼基間存在著一個規則， A 與 T 相對 應， G 與 C 相對應，而膘呤與嘧啶間的氫 鍵力量能使 DNA 分子穩固。  因為核苷酸只含有一個鹼基，所以我們 常以 A 、 T 、 C 、 G 的縮寫來代表核苷酸。 而 DNA 上鹼基排列的次序，即稱為 DNA 的序列。

James Dewey Watson Francis Harry Compton Crick and journal.pbio &ct=1

DNA- 雙股螺旋結構

中心法則 DNARNA 蛋白質 轉錄轉譯 複製

染色體構造圖 activity.ntsec.gov.tw/.../content/gene_cc5.html

 人類有 23 對染色體，其中有 22 對為體染色體， 2 條為性染色體。  在人類的所有染色體上，約存在著 個基因，而且每對染色體上，存在的 基因種類及數量並不相同。有時單一個基因 便能控制一種性狀的表現，然而，大部分的 生理性狀，都是由一系列相關的基因一同調 控而表現的。

人類基因體計畫  美國科學家 Renato Dulbecco 在 1985 年時提出 美國政府 1990 年正式地推行  目的 : 透過國際實驗室的合作，描繪出人類 基因體的遺傳圖和物理圖，並且定出人類 DNA 的全部核苷酸序列。  2000 年完成了人類基因的定序草圖，並將基 因資訊公開在美國國家生物資訊中心 （ NCBI ）的基因資料庫裡。 %9B%A0%E7%B5%84&variant=zh-tw

人類基因體計畫的重要發現 :  人類基因的數目遠少於預期，基因大約有 。  序列重複多： 在人類基因體中， 98% 以上序列都是所謂的 “ 垃 圾 DNA”(junk DNA) ，分佈著 300 多萬個長片段 重複序列。新研究發現，這些重複 DNA 與演化、 發育有關，值得進一步研究。  人類基因的數目遠少於預期，基因大約有 。  序列重複多： 在人類基因體中， 98% 以上序列都是所謂的 “ 垃 圾 DNA”(junk DNA) ，分佈著 300 多萬個長片段 重複序列。新研究發現，這些重複 DNA 與演化、 發育有關，值得進一步研究。 %9B%A0%E7%B5%84&variant=zh-tw

人類基因體計畫的重要發現 :  DNA 為多型性 (polymorphism)  大多數對於人類遺傳變異的研究集中在單一核 苷酸多型性（ single nucleotide polymorphisms ； SNPs ），也就是 DNA 中的個別鹼基變換。  科學家分析估計，在人類的真染色質（富含基 因的染色質）中，平均每 100 到 1000 個鹼基會 出現 1 個 SNPs ，不過密度並不均勻。 %9B%A0%E7%B5%84&variant=zh-tw

 單核苷酸多型性（ Single Nucleotide Polymorphism ， SNP ） : DNA 序列上發生的單個核苷酸鹼基之間的 變異，在人群中這種變異的發生頻率至少大於 1 ％。  基因突變（ Gene Mutation ） : DNA 序列上發生的單個核苷酸鹼基之間的 變異，在人群中這種變異的發生頻率至少小於 1 ％。

 基因型 : 一個生物體內所包含的基因，即該生物 的細胞內所包含的、特有的那組基因。  表現型 : 某一特定的物理外觀或成分。例如 : 一個 人耳垂是否分離、植物的高度、人的血 型等。

基因變異與疾病 單一基因缺陷、染色體變異所引起的遺 傳疾病。 例如 : 唐氏症、苯酮尿症等。 多重基因與環境共同影響所造成的遺傳 疾病。 例如 : 許多種類的癌症。 %A7%E7%96%BE%E7%97%85&variant=zh-tw

單一基因缺陷、染色體變異所引起的遺傳 疾病  唐氏症 : 第 21 對染色體的三體現象，會導致包括學習障礙、 智能障礙和殘疾等高度畸形。  苯酮尿症（ phenylketonuria ， PKU ）是一種可遺傳 的胺基酸代謝缺陷，患者肝臟中缺乏苯丙氨酸羥 化酶，使得食物中的苯氨酸無法轉化為酪氨酸， 而是經轉氨酶的作用轉化為苯丙酮酸，從而影響 患者的大腦發育，從而引起智力障礙，並使患者 出現皮膚白化、頭髮變黃、尿液有鼠臭味等徵狀。 B0%BF%E7%97%87&variant=zh-tw

基因變異與疾病 單一基因缺陷、染色體變異所引起的遺 傳疾病。 例如 : 唐氏症、苯酮尿症等。 多重基因與環境共同影響所造成的遺傳 疾病。 例如 : 許多種類的癌症。

 為何不是所有吸菸者會得肺癌？  為何有些婦女比其他人容易得乳癌？

基因易感性  與疾病發生相關的基因可稱為易感性基 因（ Susceptibility Gene ），而這些基因， 因為個體的差異會有不同的型別，經流 病研究顯示，某種特定的基因型較易產 生疾病，其發生率比一般人高，稱為易 感性基因型。

基因 、環境暴露與疾病  生物標誌（ Biomarkers ） : 泛指可以利用任何生物分析方式來測量 正常人體生理反應、疾病發展過程、藥 物生理反應及藥物安全性等，同時可以 提供做為臨床上決策依據的生物特徵， 例如代謝的中間產物、基因表現或是蛋 白質表現等。 Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994

基因 、環境暴露與疾病 環境暴露 體內劑量 生物效應 劑量 臨床前期 生物效應 臨床疾病 媒介或 代謝物 DNA 鍵結物 蛋白質鍵結物 基因突變 致癌基因活化 腫瘤抑制基因活化 微衛星不穩定性 易感受性 基因性 / 代謝性 （ＣＹＰｓ，ＧＳＴ，ＮＡＴ，ＵＧＴ） ＤＮＡ修復 營養條件 免疫條件 Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994

生物標誌  暴露標誌  效應標誌  易感性標誌 Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994

暴露標誌  暴露環境中，外來化學物質（ Xenobiotic compound ）的含量及其與生物體之間之 交互作用  評估方法：監測周遭環境之化學和物理 物質分析（如食物、空氣、水和土壤分 析），測量生物體內（如血液和尿液） 外來化學物質等。 Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994

基因 、環境暴露與疾病 環境暴露 體內劑量 生物效應 劑量 臨床前期 生物效應 臨床疾病 媒介或 代謝物 DNA 鍵結物 蛋白質鍵結物 基因突變 致癌基因活化 腫瘤抑制基因活化 微衛星不穩定性 易感受性 基因性 / 代謝性 （ＣＹＰｓ，ＧＳＴ，ＮＡＴ，ＵＧＴ） ＤＮＡ修復 營養條件 免疫條件 Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994

常見之致癌物質  芳香族胺（ aromatic amines ）、亞硝胺 （ nitrosamines ）、含氯碳氫化合物 （ chlorinated hydrocarbons ）、多環芳香 烴（ polycyclic aromatics ）、放射性核種 （ radionuclides ）、金屬粉塵（ metal dusts ）、黴菌（ molds ），和類固醇激素 （ steroid hormones ） Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994

效應標誌  包含早期疾病發生前驅物或其他可能損 害健康之事件發生。  效應標誌著重於持續性的健康損害及可 偵測出其含量。  早期對於暴露之反應包括器官或組織功 能改變、基因突變，或染色體損害等。 Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994

基因 、環境暴露與疾病 環境暴露 體內劑量 生物效應 劑量 臨床前期 生物效應 臨床疾病 媒介或 代謝物 DNA 鍵結物 蛋白質鍵結物 基因突變 致癌基因活化 腫瘤抑制基因活化 微衛星不穩定性 易感受性 基因性 / 代謝性 （ＣＹＰｓ，ＧＳＴ，ＮＡＴ，ＵＧＴ） ＤＮＡ修復 營養條件 免疫條件 Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994

易感性標誌  個體或群組差異影響自身對於環境因子 之反應。  易感性標誌包含個體本身之基因特性和 健康狀況，因此導致對於外來物質有其 不同的反應。 Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994

基因 、環境暴露與疾病 環境暴露 體內劑量 生物效應 劑量 臨床前期 生物效應 臨床疾病 媒介或 代謝物 DNA 鍵結物 蛋白質鍵結物 基因突變 致癌基因活化 腫瘤抑制基因活化 微衛星不穩定性 易感受性 基因性 / 代謝性 （ＣＹＰｓ，ＧＳＴ，ＮＡＴ，ＵＧＴ） ＤＮＡ修復 營養條件 免疫條件 Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994

易感性標誌  第一型 : 個體差異導致體內新陳代謝反應不同 （此反應可解除或增加化學物質毒性）  第二型 : 個體基因多型性造成細胞修護ＤＮＡ損 害之能力不同  第三型 : 先天性遺傳基因變異增加致癌風險 Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994

易感性標誌 Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994 第一型第二型 第三型

第一型 - 化學物質之代謝 Phase I 與 Phase II 酵素代謝關係示意圖

第一型 - 化學物質之代謝  Glutathione S-transferase （ GST ）酵素中常見 GSTM1 之基因多型性。  Glutathione S-transferase M1 （ GSTM1 ）：可解 除環境當中致癌物之毒性，例如香菸中的多環 芳香烴。  GSTM1 之基因型 : 對偶基因皆有，至少含有一 個，對偶基因皆缺失。  研究顯示， GSTM1 對偶基因皆缺失會增加吸菸 者膀胱癌的罹患率；反之對偶基因皆有會增加 保護作用。 Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994

第二型 -DNA 傷害之修復  GSTM1 可清除自由基保護細胞 DNA 損傷。  結果顯示，含有 GSTM1 基因的人，比沒 有 GSTM1 基因的人耳蝸功能較佳， GSTM1 可保護耳蝸聽覺受器 細胞抵抗噪 音所造成的傷害。  Rabinowitz et al. (2002) 証實 GSTM1 基因 缺失與噪音性聽力障礙之間可能有相關。 Hearing Research 173, p , 2002

第三型－先天性遺傳基因變異  遺傳因素是罹患乳癌的重要因素之一。  家族成員擁有 BRCA-1 或 BRCA-2 致癌基因並且 發生突變的結果。 BRCA-1 或 BRCA-2 致癌基 因突變，是罹患乳癌的最高風險之一。  帶有這種突變基因的婦女，終其一生罹患乳癌 的風險高達百分之八十。  環境、飲食習慣、生活形態也可能影響婦女罹 患乳癌風險。例如 : 適量且長期的運動及低脂 飲食會降低罹患乳癌的風險。 Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994

Environmental Health Perspectives Volume 102, Number 1, January 1994

常見基因多型性之檢測方法  限制片段長度多型性（ RFLP ）  聚合酶鏈鎖反應（ PCR ）  單核苷酸多型性（ SNP ）  限制片段長度多型性（ RFLP ）  聚合酶鏈鎖反應（ PCR ）  單核苷酸多型性（ SNP ）

限制片段長度多型性（ RFLP ） vschool.scu.edu.tw/.../genetics/ge073.htm

聚合酶鏈鎖反應（ PCR ）

單核苷酸多型性（ SNP ）  為了了解疾病之遺傳基礎，國際間建立 了相關的基因標記資料庫，並產生人類 SNP 圖譜，目的為比較病患族群與正常 族群間之基因多型性。

單核苷酸多型性（ SNP ）

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