G.Q. 流感的預防接種與 感染管制 台大兒童醫院小兒部 李秉穎

G.Q. 非活化流感疫苗 l l 非活化疫苗：雞胚培養 m m 三價疫苗：每年改變成分： A(H1N1) + A(H3N2) + B l l 保護效果： m m 保護效力： 50-95% m m 每年必須接種一劑 l l 副作用： m m 注射部位腫痛：成人 > 兒童 m m 發燒：少見 2

G.Q. 流感疫苗 每年均需接種一次 l l 62 歲女性 l l 過去病史：高血壓、糖尿病。 l l 2004 年接種流感疫苗， 2005 年因身體不舒服未接種疫 苗。 l l 發燒、腹瀉。 l l 北市某醫院急診處就醫後返家 m m 當天嚴重虛弱且無法下床，住院。 l l 呼吸困難、血氧下降轉加護病房。 m m 胸部 X 光呈成人呼吸窘迫症候群變化。 m m 開始給予 Tamiflu 1# bid 。 m m 晚上 6:50 因為休克死亡。 m m 呼吸道檢體 H3 型 A 型流感之 RT-PCR 陽性。 3

G.Q. 流感疫苗的禁忌與注意事項 疾病管制署， 2014 l l 禁忌 m m 先前接種本疫苗或對本疫苗任何成分曾發生嚴重 過敏反應者。 m m 已知對「蛋」之蛋白質有嚴重過敏者，不予接種。 l l 注意事項 m m 發燒或正患有急性中重度疾病者，宜待病情穩定 後再接種。 m m 出生未滿 6 個月。 m m 先前接種本疫苗 6 週內曾發生 GBS 者。 m m 其他經醫師評估不適合接種者。 access June 10,

G.Q. 65 歲以上的流感疫苗保護力快速下降 所有年齡，西班牙， Castilla J. Euro Surveill 2013;18(5). % effectiveness ≥ 65 歲 5

G.Q. 流感疫苗免費接種對象 2015 l l 65 歲以上老人、機構對象、重大傷病 及罕見疾病患。 l l 6 個月以上至國小 6 年級兒童 l l 醫事防疫人員 l l 禽畜養殖等相關行業及動物防疫人員 l l 歲具高風險慢性病患 l l 孕婦 6

G.Q. 流感疫苗建議接種對象 2011 l l 6 個月至 18 歲兒童者，尤其未滿 5 歲幼兒。 l l 50 歲以上成人。 l l 具有慢性肺病（含氣喘）、心血管疾病（不含高血 壓）、腎臟、肝臟、神經性、血液性或代謝性疾病 者（含糖尿病）。 l l 免疫功能不全者。 l l 懷孕婦女。 l l 居住於安養、養護等長期照護機構之受照顧者。 l l 肥胖者（身體質量指數 body-mass index ≥ 40) 。 l l 醫療照顧者。 l l 與 <5 歲幼兒或 ≥ 50 歲成人之同居或照顧者，尤其 6 個月以下嬰兒之接觸者。 7

G.Q. Vaccines for preventing influenza in healthy adults Jefferson T. Cochrane Database Syst Rev 2010, Issue 7. Art. No.: CD l l 流感症狀發生率 m m 疫苗株與流行株吻合：接種疫苗 1% ，未接種疫 苗 4% ，差異 3%  保護效益 ? m m 疫苗株與流行株不吻合：接種疫苗 1% ，未接種 疫苗 2% ，差異 1%  保護效益 ? m m 上述差異可能是隨機出現的差異 l l 疫苗可稍微減少因病喪失的工作時間，對住院、併 發症發生率並無影響。 l l 造成局部副作用，每百萬劑會引發一次 Guillain- Barré 症候群。 8

G.Q. Vaccines for preventing influenza in healthy adults Jefferson T. Cochrane Database Syst Rev 2010, Issue 7. Art. No.: CD l l 本研究的 36 個臨床試驗中， 15 個受藥廠支助。 l l 過去的回溯性研究： m m 藥廠支助研究比較容易刊登在知名雜誌也比 較容易被引用。 m m 非藥廠支助研究的結論比較不支持疫苗效益。 m m 發現流感疫苗的實證根據薄弱，卻常見編 造、偽造結論等情事。 m m 解析本研究結論時必須注意這些發現。 9

G.Q. 流感疫苗對健康成人的保護效果 美國 , 歲, N=2375 l l ：疫苗株與流行株不同 m m 血清學證實流感保護效益： 50% m m 類流感保護效益：無 l l ：疫苗株與流行株相同 m m 血清學證實流感保護效益： 86% m m 類流感保護效益： 34% Bridges CB. J Am Med Assoc 2000;284(13):

G.Q. Vaccines against influenza WHO position paper – November 2012 l l 成本效益分析的綜合研究 m m 老人： cost-saving or cost-effective m m 兒童： cost-saving or cost-effective m m 孕婦： cost-effective ，有潛在疾病者為 cost-saving 。 l l 疫苗接種對象：根據各國情形決定 m m 最高優先：孕婦，無論孕期。 m m 優先： 6-59 月兒童、老人、慢性疾病、健 康工作者。 WHO. Wkly Epidemiol Rec 2012;87:

G.Q. 學齡兒童接種流感疫苗有沒有效？ Reichert TA. New Engl J Med 2001;344:889. 日本 死亡 1962 學童接種： 7-15 歲 接種率 50-85% 1977 強制接種 1987 自由接種 1994 停止 學童接種流感疫苗 12

G.Q. A study on school-based influenza vaccination N=7,543, Taiwan, Control town   Influenza vaccine for grade 1-4.   13 schools, N = 3,589. Intervention town Intervention town  Influenza vaccine for grade 1-9.  14 schools, N = 3,944. Weekly records of influenza like illness( ILI) in students and their families. Weekly records of influenza like illness( ILI) in students and their families.  ILI:  Fever, chill, myalgia, fatigue. plus  Cough, rhinorrhea, sore throat, hoarseness. 13

G.Q. Incidence of ILI among students and family members % subjects P = 0.02 P = 0.04 P =

G.Q. 流感疫苗對健康成人的保護效果 美國 , 歲, N=849 l l 流感疫苗組 m m 上呼吸道感染次數  25% m m 呼吸道疾病病假天數  43% m m 因上呼吸道感染就醫次數  44% l l 節省成本： $46.85/person l l 美國從 2011 年開始建議所有 6 個月以上兒童 與成人，每年都接種一劑流感疫苗。 Nichol KL. N Engl J Med 1995;333(14):

G.Q. 六個月以上全民接種流感疫苗 ACIP, USA, 2010 l l All persons aged ≥6 months should be vaccinated annually. l l When vaccine supply is limited, vaccination efforts should focus on delivering vaccination to persons. who: are aged 6 months–4 years; are aged ≥50 years; have chronic pulmonary, cardiovascular, renal, hepatic, neurologic, hematologic, or metabolic disorders; are immunosuppressed; are or will be pregnant; are aged 6 months–18 years and receiving long-term aspirin therapy; are residents of nursing homes and other chronic-care facilities; are American Indians/Alaska Natives; are morbidly obese (body-mass index ≥40); are health-care personnel; are household contacts and caregivers of children aged <5 years and adults aged ≥50 years; are household contacts and caregivers of persons with medical conditions that put them at higher risk for severe complications from influenza. CDC. MMWR 2010;59:RR-8. 16

G.Q. 國外建議的疫苗在台灣是否有效？ Epidemic strain vs. vaccine strain.   Taiwan, : match rate H3N2 82%, H1N1 53%, B 47%. 1 China as an epicenter 2 1. Hsieh YC. J Microbiol Immunol Infect 2005;38: Webster RG. Vaccine 2003 (Suppl 2):16. 17

G.Q. H1N1 新型流感 的快速傳播 2009 年 4 月底 2010 年 7 月 Fineberg HV. N Engl J Med 2014;370:

G.Q. 老人接種流感疫苗降低死亡率 台北縣， ≥65 歲老人 ， N= 226,997 相對危險度 Wang ST. Vaccine 2005:23:

G.Q. 老人接種流感疫苗降低死亡率 高雄縣， ≥65 歲老人 ， N= 35,637 相對危險度 (Cox proportional hazards model) Wang CS. Vaccine 2007;25:

G.Q. 流感疫苗對老人的保護效益 綜合分析， 2014 Darvishian M. Lancet Infect Dis 2014;14(12):

G.Q. 老人 (  65 歲 ) 接種流感疫苗： hemaglutinin 15 μg vs. 60 μg ， Sanofi-Pasteur N=31,989 ，美國、加拿大， DiazGranados CA. N Engl J Med 2014;371:635. 高劑量疫苗對實驗室證實流感保護效益提高 24.2% (95% CI %) % 保護效益 22

G.Q. 65 歲以上老人使用含 ASO3 佐劑流感疫苗 N=595 ，多國， 2014 l l 對嚴重流感保護效益高出 29.4%(95%CI: %) van Essen GA. Influenza & Other Respiratory Viruses 2014;8(4):

G.Q. 孕婦得到流感的住院率 , Tennessee Medicaid Excess admission (/10,000/woman/month) Neuzil KM. Am J Epidemiol 1998;148(11):1094. Trimester 24

G.Q. 孕婦得到流感對胎兒的影響 , USA, N=6,277,508 相對危險度 Cox S. Obstet Gynecol 2006;107:1315. Pregnancy outcome 25

G.Q. 孕婦接種流感疫苗的保護效果 Steinhoff MC. Lancet 2014;383:

G.Q. 無論孕期，孕婦接種流感疫苗不影響早產與胎兒生長 遲滯發生率 N=57,554 ， ，美國 CDC Odds ratio Nordin JD. Pediatr 2014;164:1051. P=0.001 P=0.014 P<0.001P=0.08 早產 < 37 週 出生體重 < 第 5 百分位 27

G.Q. 孕婦接種 H1N1 大流行流感疫苗 台灣疫苗傷害救濟申訴與健保資料 l l 接種疫苗： 14,474 名孕婦，自然流產發生率 2.3% (95% CI, 1.4–3.8%) l l 未接種疫苗：自然流產發生率 12.8% (95% CI, 12.8–12.9%) Huang WT. PLoS ONE 2011;6(8): e

G.Q. 孕婦接種流感疫苗的建議 l l 2005 WHO position paper: Influenza vaccination in pregnancy is considered safe and is recommended for all pregnant women during the influenza season. (2012 SAGE: 最高優先 ) l l ACIP, CDC (since 2004): routine in all trimesters. l l Canada’s national advisory committee: vaccinate women in all trimesters. l l UK: recommended for pregnant women with high-risk comorbidity. Mak TK. Lancet Infect Dis 2008;8:44. 29

G.Q. 孕婦接種流感疫苗 (3rd trimester) 六個月以下嬰兒的保護效益 Bangladesh, N=340, Zaman K. N Engl J Med 2008;359:1. Efficacy: 63% 30

G.Q. Cocooning immunization strategy l l 六個月以下嬰兒不建議接種流感疫苗 l l 群體免疫 (herd immunity) ： protect young children from becoming infected by vaccinating those in closest contact with them. l l Household Contacts   Parents   Siblings   Grandparents l l Child Care Contacts l l Health Care Contacts 31

G.Q. 健康照護者接種流感疫苗對慢性照護老人死 亡率的影響 UK, , 20 elderly-care hospitals l l High vaccine vs. low vaccine coverage: mortality  42% Carman WF. Lancet 2000;355(9198):

G.Q. Influenza Vaccination of Health-Care Personnel Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC) and the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), l l 教育健康照護人員流感疫苗的益處。 l l 每年提供免費流感疫苗可保護健康照護人員、病 人與家人。 l l 採用可提高流感疫苗接種率的措施，例如疫苗門 診、可動推車。 l l 無禁忌而拒絕接種疫苗者必須簽署拒絕文件。 l l 定期追蹤疫苗接種率。 l l 以流感接種率做為病人安全品質計畫的指標之一。 ACIP. MMWR 2006;55(RR023):

G.Q. 非活化流感疫苗 接種方法 – 肌肉注射 年齡劑量接種次數 6-35 月 0.25 mL1 或 2* 3-8 歲 0.50 mL1 或 2* ≥ 9 歲 0.50 mL1 * 第一次接種流感疫苗的兒童，間隔一個月 以上接種兩劑。 34

G.Q. 兒童接種全病毒流感疫苗的發燒反 應 USA ， N=2,326 ， 1976 Wright PF. J Infect Dis 1977;136(Suppl. 3):S

G.Q 月兒童接種流感疫苗的保護效力 PCR/culture ，美國， N=2,534 ， 2008 Eisenberg KW. Pediatrics 2008;122:

G.Q 月兒童接種流感疫苗的劑量 ( 二劑 ) 加拿大， N=252 ， 2011 GMT of microneutralization titer Skowronski DM. Pediatrics 2011;128:e mL 0.25 mL 0.5 mL 0.25 mL 0.5 mL 0.25 mL H1N1 H3N2 B 37

G.Q 月兒童接種流感疫苗的劑量 ( 二劑 ) 加拿大， N=126 ， 2011 % subjects 都沒有統計上顯著差異 Skowronski DM. Pediatrics 2011;128:e

G.Q. 台灣的 B 型流感, 2004 – 2011 需要四價非活性流感疫苗？ Recommended Vaccine (WHO) 台灣疾病管制署資料 39

G.Q. Influenza B in Asia-Pacific region FluNet, WHO Year/ % Victoria lineage among influenza B isolates VaccineChinaJapanMalaysiaPhillipinesSingaporeThailand %-27%18%-- Victoria XX X %-83%25%-- Yamagata XXO % 93%- 4% -- Yamagata XXO % 98%- 5% -- Yamagata OXXO % 67%- 28% 50%92% Victoria OXOXXOXO O: match; X: mismatch 40

G.Q. Greenberg DP. Pediatr Infect Dis J 2014;33(6):630. 兒童對四價流感疫苗的抗體反應 6 月 -8 歲， Sanofi Pasteur ，美國， 2014 % seroprotection 41

G.Q. FluMist Quadrivalent MedImmune, Inc., Maryland l l Intranasally administered live-attenuated influenza vaccine: FDA approval June 17, l l Adverse reactions: running nose (20-78%), headache (2-46%), sorethroat (15-27%), fever (0- 26%), vomiting (3-13%). l l Advantage: local immune response, high acceptibility. l l Disadvantage m m Indicated only for healthy, nonpregnant persons aged 2 through 49 years. m m Not recommended for persons who care for severely immunosuppressed persons. m m Expensive 42

G.Q. 活性減毒與非活性流感疫苗的保護效益差不 多 N=28,929 ， 歲，美國， 2014 類流感發生率 Woolpert T. PLoS ONE 2014;9(7):e

G.Q. Influenza vaccines produced via non-egg based technologies l l Cell culture-based vaccine, Flucelvax: m m Approved by FDA in 2012 for persons aged ≥18 years. m m A trivalent subunit inactivated vaccine prepared from virus propagated in Madin Darby Canine Kidney (MDCK) cells. l l Recombinant HA vaccine, FluBlok: m m Purified HA using a baculovirus vector. m m Approved for yrs. m m HA 45 μg/0.5 mL (TIV: 15 μg/0.5 mL) CDC. MMWR 2013;62(7):1. 44

G.Q. Universal influenza vaccine? Settembre EC. J Mol Cell Biol 2011;3:

G.Q. Geographic distribution of 82 confirmed and 2 suspected cases of H7N9 virus infection in China, as of April 17, Li Q. N Engl J Med

G.Q. Pre-pandemic influenza vaccine l l 免疫生成性不佳 m m 提高劑量 m m 接種兩劑 m m 加免疫佐劑 l l 沒有大量接種，安全性不明 ： H1N1 疫苗與嗜睡症 l l 不確定那一株動物流感病毒會發生大突變 m m 包含 H2 、 H5 、 H7 、 H9 的混合疫苗？ l l 大突變一定牽涉到 hemagglutinin 分子的突變，沒 有發生大突變之前的動物流感病毒疫苗對於未來病 毒可能無效。 Stöhr K. Nature 2010;465(7295):

G.Q. Guillain-Barré syndrome and influenza vaccine ACIP, CDC, 2008 The estimated risk for GBS is low (i.e., approximately one additional case per 1 million persons vaccinated). The potential benefits of influenza vaccination in preventing serious illness, hospitalization, and death substantially outweigh these estimates of risk for vaccine-associated GBS. Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR 2008;57:

G.Q. Guillain-Barré syndrome and influenza vaccine Canada, , N=1,601 Juurlink DN. Arch Intern Med 2006;166:2217. Mass vaccination program introduced 49

G.Q. Risk factors of Guillain-Barré syndrome UK General Practice Research Database, Odds ratio Tam CC. PLoS ONE 2007;2(4):e344. P=0.001 P=0.014 P<0.001P=

G.Q. Risk factors of Guillain-Barré syndrome Pandemic H1N vaccine Grimaldi-Bensouda L. Am J Epidemiol 2011;174(3):326. Bardage C. BMJ 2011;343:d3908. Andrews N. Vaccine 2011;29(45):7878.Dieleman J. BMJ 2011;343:d3908. De Wals P. JAMA 2012;308(2): Wise ME. Am J Epidemiol 2012;175(11):1110. Odds ratio P <

G.Q. 立即型過敏 anaphylaxis l l Incidence: 0.65 – 1.53 cases/million doses of vaccine. l l Vaccines: measles-mumps-rubella, hepatitis B, diphtheria-tetanus, diphtheria-tetanus-pertussis, Haemophilus influenzae type b, oral polio vaccines. l l Providers should be prepared to provide immediate medical treatment should it occur. (Red Book) l l 流感防治諮詢委員會：接種流感疫苗後， 必須於原醫療站休息至少 30 分鐘。 52

G.Q. 雞蛋過敏者接種流感疫苗的注意事項 l l 進食雞、雞蛋及含有這些成分的食品曾經發生過 敏反應者，不適合接種任何種類的流感疫苗。 l l 未曾接觸過雞、雞蛋及含有這些成分的食品，而 不知道是否會過敏者，不需要先嘗試這些食品看 有沒有過敏反應，可以直接接種流感疫苗。 l l 對雞蛋的過敏性 IgE 抗體檢查，亦即一般所謂的過 敏原測試，並不一定能反映實際上的過敏反應。 雞蛋的過敏性 IgE 抗體陽性，但進食雞蛋並無過敏 反應者，仍可接種流感疫苗。 l l 接種流感疫苗前，不需要進行雞蛋的過敏性抗體 檢測或皮膚試驗。 53

G.Q H1N1 新型流感 2009, 台北市 Hseuh PR. Emerg Infect Dis 2010;16(8): 月 1 日 325 停課標準 11 月 日 學校疫苗注射 54

G.Q. 大規模疫苗接種引起的安全性質疑 台灣 l l 施打 H1N1 疫苗身體抽搐 高三女無法練琴 ( 今日， ) l l 國一女打完疫苗 四肢無力 ! ( 華視， ) l l 打完疫苗！ 18 歲女半癱 現又吐血眼矇 (TVBS, ) l l 孕婦死胎 失聰 疫苗問題連爆 ( 民視， ) l l 劉童死亡效應 投訴暴增 ( 自由， ) l l 小五男童突然腦中風 家屬疑疫苗所害 ( 今日， ) l l 疫苗又惹禍？ 69 歲男子昏迷不醒 ( 中廣， ) 55

G.Q 大流行 H1N1 流感疫苗傷害救濟申訴案件 N=543 診斷個案數無法排除相關 % 救濟 % 心因性疾病 49 0 焦慮反應 % 轉化症 % 皮疹 52 48%58% 顏面神經麻痺 % 腦中風 29 03% 周邊神經麻痺 27 30%52% 流產 / 胎兒死亡 % 習慣性抽動 (tics) 血小板低下 14 13%100% 腦脊髓炎 14 50%79% Guillain-Barré 症候群 3 100% 56

G.Q. 流感疫苗可能致死？ 2007 年，以色列 l l 2006 年 10 月四位以色列老人猝死 l l 2007 以色列研究： m m : 25 人 (0.03%) m m : 38 人 (0.03%) m m : 40 人 (0.03%) m m : 29 人 (0.03%) Kokia ES. Vaccine 2007;25:

G.Q. 流感疫苗可能致死？ 背景： 2006 年 10 月四位以色列老人猝死 2007 以色列 Hazard ratio Kokia ES. Vaccine 2007;25:8557. P=0.001 P=0.014 P<0.001P=0.08 P <

G.Q. 世界各地 H1N1 新型流感死亡率

G.Q. 免費流感疫苗的障礙因素 2007 年 10 月 65 歲以上老人調查， N=1,115 % 回答率 障礙因素 黃惠萍. 疫情報導 2007;23(12):

G.Q. 流感疫苗副作用 (Fluarix) 2004 全台灣醫護人員問卷調查 N=1,785 % reaction(+) 局部反應全身反應 蕭惠心. 疫情報導 2005; 21:

G.Q. 飛沫傳染 l l 一次噴嚏可在空氣中製造 2000 至 5000 粒液滴 l l 有效傳染範圍： 1-2 公尺 62

G.Q. 戴口罩可降低成人被小孩傳染類流感的機率 Australia, 286 exposed adults from 143 households MacIntyre CR. Emerg Infect Dis 2009;15(2):233. Hazard Ratio 口罩種類 P=.09 P=.22 P=.099 P=.06P=.015 P=.046 假設潛伏期 =1 天假設潛伏期 =2 天 63

G.Q. 流感可能的間接接觸傳染 l l 流感病毒於體外存活時間 m m 污染的平滑表面： 小時 m m 衣服、紙張、衛生紙： 8-12 小時 m m 手部： 5 分鐘 l l 禽流感於體外存活時間   禽鳥糞便， 22 ℃： ≥ 8 天   糞便污染河水， 22 ℃： ≥ 4 天 m m 禽鳥飼養場： ≥ 100 天   56 ℃ 6 小時或 60 ℃ 30 分鐘 l l 75% 酒精：可殺死手部病毒 Bean B. JID 1982;146:47. 64

G.Q. SARS 在機艙內的傳染 l l 空氣傳染？ m m 同一排與前面三排傳染率最高 m m 三排距離： 2.3 公尺 Olsen SJ. N Engl J Med 2003;349(25):

G.Q. 洗手可以減少呼吸道感染發生率 美國海軍訓練中心 Ryan MAK. Am J Prev Med 2001;21: : handwashing program : 呼吸道感染減少 45% 66

G.Q. H1N1 新型流感因應指引：學校 編訂日期： 2009/08/26 l l 定期維護環境清潔 l l 平時應定期清潔學生經常接觸之物品表面，如鍵 盤、課桌椅、門把、公共區域的電話筒，但沒有 必要使用漂白水等特殊清潔劑。 l l 停課班級或暫時留置流感病患等污染程度較高之 環境消毒方法請參考「 H1N1 新型流感」因應指 引：流感患者及家人。 l l 住宿生罹病者（無法回家者），除就醫外，應予 安置於宿舍中，並與健康學生區隔，至症狀解除 後 24 小時才能參加團體活動。 67

G.Q. Thanks…. 68