目的要求 1 、掌握：肿瘤抗原的分类和特征； 2 、熟悉：机体的抗肿瘤免疫应答机； 制、肿瘤的免疫逃逸机制和肿瘤的免 疫学检验； 3 、了解：肿瘤的免疫治疗方法

概述 肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病。 全世界每年约有 1000 万人新患癌症，有 600 万人死亡。中国每 年约有 170 万人新患癌症，有 120 万人丧生。癌症已分别成为城市和 农村第一和第三位的死亡原因。 对肿瘤免疫学研究始于 20 世纪初。 1959 年 Thomas 首先提出了 “ 免疫监视 ” 的概念。 1975 年， Kohler 和 Milstein 建立了杂交瘤技术并制 备了单克隆抗体，极大推动了肿瘤免疫学诊 断和免疫学治疗的发展。目前，对肿瘤的研 究已经达到了基因分子的水平，为肿瘤的诊 断和治疗科学的依据。

Cancer’s 7 warning signals Change in bowel and bladder habits A sore that does not heal Unusual bleeding and discharge Thickening or lump in breast or elsewhere Indigestion or difficulty in swallowing Obvious change in wart and mole Nagging cough and hoarseness

肿瘤发生的机制 pro-oncogene Suppressor gene 诱因 Suppressor gene pro-oncogene

细 胞 癌 变 的 分 子 机 制 A 正常细胞 C 带有致癌基因病毒感染的细胞 B 癌变细胞 原癌基因 基因启动 抑制基因 细胞按照指令增 殖然后停止 原癌基因 异常启动 抑制基因突变 细胞增生失控 致癌基因 进入胞核 病毒在瘤变细胞 内大量繁殖

第一节 肿瘤抗原 第一节 肿瘤抗原 （ Tumor Antigen ）的概念 肿瘤抗原（ Tumor Antigen ）的概念 指细胞在癌变过程中出现的新抗原及过 度表达的抗原物 质的总称。

一、根据肿瘤抗原特异性分类 （一）肿瘤特异抗原 (Tumor Specific Antigen ， TSA) ：指某种肿瘤细胞所特有的或只存在于某 种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。大 多为突变基因的产物。 1 、化学致癌物引起的肿瘤特异抗原。 2 、病毒引起的肿瘤特异抗原。 目前只在少数肿瘤发现 TSA ，如人黑色素瘤的 MAGE-1 。为 CD8+ 的 TCL 识别的肿瘤肽。

图 33-1

（二）肿瘤相关抗原（ Tumor Associated Antigen,TAA ） 指非肿瘤细胞所特有的抗原，正常细胞 也可表达，但在发生肿瘤时其数量明显增 高。 TAA 可以刺激免疫系统产生抗 TAA 的 抗体。

图 33-2

1 、胚胎抗原：是在胚胎发育阶段由胚胎组织 产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后 逐渐消失或仅存极微量。当有细胞癌变时， 此类抗原可重新合成。 该抗原可表达于肿瘤细胞表面，也可分泌 或脱落到体液中，成为诊断肿瘤的重要标志 物。

常见与人类肿瘤有关的胚胎抗原 甲胎蛋白（ AFP ） 癌胎抗原（ CEA ） 胚胎硫糖蛋白抗原 （ FSA ） B S 胎蛋白 S 2 肉瘤抗原 原发性肝癌 结肠癌等消化道肿瘤、肺癌等 胃癌 肝癌、胆道癌、白血病等 肉瘤、巨细胞瘤、肺癌等 胚胎抗原 相关肿瘤

2 、分化抗原（又称为组织特异性抗原） 常表达于正常组织细胞的某一分化阶段的物质。 来源于特定组织的肿瘤可表达该组织的分化抗原， 如前列腺癌细胞表达前列腺特异性抗原；某些恶性 肿瘤细胞可表达未分化的或幼稚细胞的分化抗原。 由于这些抗原是正常细胞成分，因此不能刺激机体 产生免疫应答，但可作为免疫治疗的靶分子和肿瘤 组织来源的诊断标志。

某些组织特异性肿瘤抗原 B 细胞 T 细胞 前列腺 神经嵴 上皮细胞 B 细胞白血病和淋巴瘤 T 细胞白血病和淋巴瘤 前列腺癌 黑色素瘤 多种癌 CD10 、 Ig IL-2 、 TCR 、 CD4/CD8 前列腺特性抗原 黑色素瘤相关抗原 细胞角蛋白 组织细胞来源 肿 瘤 抗 原

3 、其它 TTA 如糖链抗原、组织多肽抗原（ TPA ） 免疫抑制酸性蛋白、铁蛋白、唾液酸、 β 2 - 微球蛋白等在一些肿瘤患者也可升高， 故作为相应肿瘤的诊断指标，甚至是早 期诊断的指标。

二、根据肿瘤抗原产生机制分类 （一）理化因素诱发的肿瘤抗原 化学致癌物，如甲基胆蒽、氨基偶氮 染料、二乙基亚硝胺 物理因素，如紫外线、 X- 射线、放射 性粉尘等到。

（二）病毒诱发的肿瘤抗原 人类某些肿瘤与病毒（包括 DNAT 病 毒和 RNA 病毒）感染有关。如： EB 病毒感 染与 B 细胞淋巴瘤和鼻咽癌的发生有关； 人乳头状瘤病毒与宫颈癌的发生有关； HBV 、 HCV 与原发性肝癌的发生有关。

（三）自发性肿瘤的抗原 是指一些无明确诱因的肿瘤，大多数 人类肿瘤属于这一类。其肿瘤细胞表面具 有肿瘤特异性抗原。

第二节 机体抗肿瘤免疫效应机制 机体抗肿瘤免疫效应机制包括非特异性抗肿 瘤免疫和特异性抗肿瘤免疫, 两者共同参与机体免 疫监视和抗肿瘤效应. 机体抗肿瘤免疫效应机制包括非特异性抗肿 瘤免疫和特异性抗肿瘤免疫, 两者共同参与机体免 疫监视和抗肿瘤效应. 对于多数免疫原性较强的肿瘤, 特异性免疫应 答起主要作用, 一般认为细胞免疫是抗肿瘤免疫的 主力, 体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用 ; 对 于免疫原性较弱的肿瘤, 非特异性免疫应答可能具 有更重要的意义, 总的来说, 机体的抗肿瘤作用是不 够有效的. 对于多数免疫原性较强的肿瘤, 特异性免疫应 答起主要作用, 一般认为细胞免疫是抗肿瘤免疫的 主力, 体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用 ; 对 于免疫原性较弱的肿瘤, 非特异性免疫应答可能具 有更重要的意义, 总的来说, 机体的抗肿瘤作用是不 够有效的.

一非特异性抗肿瘤免疫 ( 一 ) 补体介导的肿瘤细胞溶解 肿瘤细胞分泌能分泌 IL-6,CRP 等炎症介质, 通过激活补体 MBL 途 径而溶解肿瘤细胞。

( 二 )NK 细胞的杀伤效应 杀伤机制： 1 、释放穿孔素和颗粒酶引起肿瘤细胞坏 死或凋亡 2 、释放 NK 细胞毒因子和 TNF 等可溶性 介质，杀伤肿瘤细胞 3 、通过 ADCC 作用杀伤肿瘤细胞

（三）巨噬细胞的杀伤效应 杀伤机制： 1 、活化的 M 可分泌 TNF 、蛋白水解酶、 IFN 和 氧自由基等细胞毒性分子，直接杀伤肿瘤细胞 2 、活化的 M 分泌 IL-1 等细胞因子，直接或间接 杀伤肿瘤细胞 3 、通过非特异性吞噬作用杀伤肿瘤细胞 4 、借助其非特异性膜受体直接与肿瘤细胞结合， 发挥杀伤瘤效应。

（四） γδT 细胞的杀伤效应 γδT 细胞可直接杀伤肿瘤细胞， 还可分泌多种细胞因子发挥抗肿瘤 作用。

二、特异性抗肿瘤免疫 特异性抗肿瘤免疫机制在免疫监视和抗肿瘤效应中占 主导地位。 ( 一 ) 细胞免疫机制 1 、 CD 8 + T 细胞：直接杀伤作用 2 、 CD 4 +T 细胞：通过分泌细胞因子增 强 CD8+T 细胞的功能。

( 二 ) 体液免疫机制 —— 抗体的作用 1. 通过补体依赖的细胞毒作用 2.ADCC 效应 3. 抗体的调理作用 4. 抗体的封闭肿瘤受体分子（如转铁蛋白的受 体） 5. 阻断粘附分子：防止转移 6. 阻断信号分子： Her-2 （ Signaling antibody ）

第三节 肿瘤的免疫逃逸机制 （ Immunologic Escaping Mechanisms of Tumor Cells) 机体体内尽管具有一系列的免疫监 视机制，但仍难以阻止肿瘤的发生和 发展。这是因为肿瘤细胞也可通过多 种机制逃避机体的免疫攻击。

一、与肿瘤细胞有关的因素 （一）肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变 （二）肿瘤细胞 MCH-1 类分子表达异常 （三）肿瘤细胞协同刺激分子表达异常 （四）肿瘤细胞表面 “ 抗原覆盖 ” 或被 “ 封闭 ” （五）肿瘤细胞的 “ 漏逸 ” （六）肿瘤细胞导致免疫抑制 （七）肿瘤细胞表达 Fasl ，诱导免疫细胞凋亡

缺乏新抗原 逃脱免疫监视

肿瘤分泌免疫抑制分子 逃脱免疫监视

缺乏 MHC I 分子

缺乏协同刺激分子 逃脱免疫监视

可溶性抗原封闭抗体 逃脱免疫监视

二、与宿主免疫系统有关的因素 宿主免疫功能状态与肿瘤发生、 发展有密切关系，一方面，机体抗肿 瘤免疫机制极为复杂并受多种因素干 扰；另一方面，肿瘤细胞也可能通过 多种机制逃避机体的免疫攻击。因此， 肿瘤发生与否及其转归，取决于上述 两方面作用的综合效应。

第四节 肿瘤的免疫学检验 （ Immunoassays for Tumor) 一、肿瘤标志物的检测 （一）血清肿瘤标志检测 肿瘤标志物，是细胞癌变过程中所产生的正 常细胞缺乏或含量极微的特异性和丰对特异性的 物质；也可能宿主细胞针对癌细胞所产生的正常 的细胞成分，但在质和量上与正常状态或良性疾 病时明显不同。肿瘤标志物可存在于肿瘤细胞表 面、血液或体液中。包括肿瘤抗原、激素、酶 （同工酶）以及癌基因产物等。

1 、甲胎蛋白（ AFP ） 在胚胎期由肝细胞和卵黄囊合成，存 在于胎儿血清中，其浓度以 4-5 个月的胎儿 血清含量最高，以后逐渐下降，出生后迅 速下降几乎消失。 正常成人 AFP ＜ 25ug/L 。 AFP ￪￪：见于原发性肝癌早期 AFP ￪：见于睾丸或卵巢畸胎瘤、肺癌、肝 硬化、肝炎、孕妇等。

2 、癌胚抗原（ CEA ） 在胃肠道恶性肿瘤、乳腺癌、肺癌 及其它恶性肿瘤患者血清中均升高。因 此 CEA 是一种广谱的肿瘤标记物。 CEA 常作为恶性肿瘤的鉴别诊断、病情监测 和疗效评价等。

3 、前列腺特异性抗原（ PSA ） PSA ￪：见于前列腺增生患者。 若将 PSA 检测与直肠指检或直肠超 声等方法结合，则可提高前列腺癌 诊断的特异性。

4 、前列腺酸性磷酸酶（ PAP ） PAP 和 PSA 一样是诊断前列腺癌、监测疗效 和术后复发转移的辅助指标。 5 、糖链抗原（ CA ） （ 1 ） CA19-9 ￪ ：见消化道恶性肿瘤。 CA19-9 可 作为胃癌、胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊 断指标，对监测病情变化和复发有很大价值。 （ 2 ） CA125 ：主要用于辅助诊断卵巢癌。 （ 3 ） CA25 ：主要用于胰腺癌、结肠直肠癌、胃 癌的辅助诊断和进展监测。

6 、其他肿瘤标志物的检测 （ 1 ）人绒毛膜促性腺激素（ HCG ）：用 于协助诊断绒毛膜上皮癌。 （ 2 ）鳞状细胞癌抗原（ SCC ）：用于诊 断子宫颈癌等。

血清标志物的检测方法及临床意义 （ 1 ）检测方法：常用 RIA 、 ELISA 和荧光免疫 法。 （ 2 ）临床意义： 早期发现和诊断某些肿瘤； 鉴别良性和恶性肿瘤； 提示肿瘤发生的部位和严重程度，为选择治疗 方案提供依据； 监测抗肿瘤治疗效果； 预测肿瘤的复发。

（二）细胞表面肿瘤标志物的检测及临床意义 肿瘤标志物 AFP CEA PSA PAP HCG SCC CA19-9 CA125 相 关 肿 瘤 肝细胞癌、畸胎瘤、肺癌、胃癌 胃肠肿瘤、肺癌、乳腺癌 前列腺癌 葡萄胎、绒毛膜上皮癌 子宫颈癌、肺及头颈部鳞癌 胃肠肿瘤、胰腺癌 卵巢癌、乳腺癌 诊断意义 监测意义 诊断意义： +++ ：为确定诊断指标； ++ ：为初步诊断指标； + ：为辅助诊断 指标； - 不宜作为诊断指标 监测意义： +++ ：该指标定量与病情消失明显相关； ++ ：有关； + ：相关不 明显

二、肿瘤患者的免疫功能状态评估 肿瘤是否发生与机体的免疫状态，尤其是 细胞免疫状态密切相关。肿瘤患者的免疫功能 状态测定对于判断病情发展、评价手术和化疗 的效果及判断预后具有重要价值。 免疫功能状态评估指标包括 T 细胞及其亚 群、 NK 细胞和吞噬细胞等的功能以及血清中 抗体、补体和某些细胞因子的水平等。

是癌治不好，治好不是癌 10 个癌 9 个埋，剩下一个不是癌 癌症 = 绝症 = 死亡 民间传说

医学论断 WHO ： 80% 的癌症与环境有关，其中 90% 为化学性致癌污染 WHO ：今天的科学水平，可以使 1/3 的癌症 得到预防； 1/3 的癌症可以治愈，长 期存活； 1/3 的晚期患者经过积极的 综合治疗, 可以延长生命, 减少痛苦。

Cancer is not death. 对于癌症不要盲目悲观

手术疗法 放射疗法 化学药物 疗法 免疫疗法 肿瘤

1. 转基因肿瘤细胞作疫苗： MHC 、 CKs 、 B7 等基 因 2.DC 介导的肿瘤疫苗：肿瘤肽、肿瘤裂解物、转 肿瘤 DNA 、转肿瘤蛋白的 cDNA 、肿瘤细胞与 DC 的融合细胞。 第五节 肿瘤的免疫治疗 (Immunotherapy for Tumor) （一）抗体介导的免疫治疗：生物导弹 （二）过继免疫治疗： LAK 、 TIL 、 TNF 、 IL-2 等。 （三）肿瘤疫苗（ Tumor Vaccine ）

一、肿瘤抗原 TS A TA A 胚胎抗原： AFP 、 CEA 病毒相关抗原： EB 病毒、 HSV- 2 二、抗肿瘤免疫的机制 体液免疫机制 胞免疫机制 细胞免疫机制 CTL 、 K 细胞、 NK 细胞、 Mφ 的杀伤作用 激活补体、 ADCC 、调理作用、 封闭肿瘤受体分子、阻断粘附分 子、阻断信号分子 三、肿瘤对抗免疫系统的作用 不表达或低表达 MHC Ⅰ类分子、粘附分 子表达  、免疫原性低或弱、凋亡信号 受阻、肿瘤诱发的免疫抑制、肿瘤抗原 改变及封闭作用 四、 四、肿瘤的免疫学诊断 检肿瘤抗原： AFP 、 CEA 等。检 肿瘤抗体：如 EB 病毒抗体。放射 免疫显像诊断 五、肿瘤的免疫治疗 生物导弹、 LAK 、 TIL 、 TNF 、肿瘤疫 苗 总结