中药新药补充资料案例分析 包头中药有限责任公司 贾金良 2014 年 8 月 20 日

目 录 一、企业简介 二、案例分析 三、新药研发感言

一、企业简介

企业简介 包头中药有限责任公司位于内蒙古包头市东河 区南海路，隶属于亿利资源集团有限公司，前 身为包头中药厂，始建于 1974 年，注册资本 4000 万元，生产丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊、 滴丸、酊剂、散剂、口服液、喷雾剂等 9 个剂型 209 个药品。 2013 年营业收入 6801 万元，利税 1291 万元。 2014 年 6 月通过了新版 GMP 认证，本次改造投 资约 1000 万元，改造历时 3.5 个月，改造面积超 过 1 万平米。

企业简介 近 10 年来，累计获得批准生产各类新药 16 个， 临床批件 2 个；保健食品 1 个，普通食品 2 个；申 报发明专利 28 项，获得证书 3 个。获得内蒙古自 治区、包头市科研项目扶持资金累计 205 万元。 在研中药六类新药 2 个，目前 1 个进行临床前研 究， 1 个Ⅲ期临床试验即将结束。 2014 年 14 种系列袋泡茶通过质监局和药监局审 批，获得批准生产。研制成功 1 个甘草饮饮料， 1 个沙漠产品礼盒。

新药获批的三要素 安全，有效，可控

二、案例分析

案例分析一

1 、本品滴丸剂滴制过程需较长时间保温（ 80 ℃）， 请说明工艺中如何避免挥发油的损失。 案例分析一

问题要害是： 挥发油遇热易挥发（物理性质），有的成分会发 生改变（化学性质） 需要回答： 本品挥发油遇热未挥发，化学成分未发生改变 案例分析一

【制法】 取聚乙二醇 ，在 80 ℃条件下熔化 ，加入 A 提取物细粉（过 100 目筛）搅拌均匀，再 依次加入 B 提取物、 C 挥发油、 D 挥发油，搅拌均 匀，滴入冷却（ 0 ～ 15 ℃）的二甲基硅油中，制成 1000 丸，即得。 案例分析一

1 、设计科学严密的试验条件 —— 可信的试验基础 ； 2 、制定恰当取样时间点 —— 试药在一定时间段内 稳定； 3 、选取第三方科研机构进行检验 —— 权威机构的 信誉有一定说服力； 4 、采用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统 A 版 》软件做出结论 —— 科学的工具回避了人为因素 。 5 、得出生产可控的结论。 案例分析一

答：在本品滴丸剂滴制过程，物料要在滴制釜中 持续保温，时时搅拌，滴制釜在滴制过程中是密 闭的。为了了解长时间保温（ 80 ℃），对挥发油 的损失程度，我们进行了保温滴制 5 小时对挥发油 总量测定实验以及对保温过程中不同取样时间点 的气相色谱图比较试验。 保温 5 小时选择依据：按 8 小时 / 班生产周期计算， 去除准备及清场时间，滴制保温一般为 4 小时，不 超过 5 小时。 结果分析：由于配制成的滴制料比较粘稠，流动 性较差，呈现半流质状，并且滴制釜提供了密闭 的环境，保温（ 80 ℃）滴制 5 小时未造成挥发油明 显损失。 案例分析一

滴丸滴制工艺温度稳定性考查实验结果 1. 样品来源及信息 来源： 1 ～ 6 号滴丸挥发油样品。 样品性状： 1 ～ 6 号样品均呈油状液体。 2. 实验所用仪器 CP 3800 气相色谱仪（美国瓦里安公司）；氢火焰离子化检测器（ FID ）；十万分之 一电子天平（德国萨多利斯公司）； 3. 供试样品溶液制备 ①处方： A 提取物 B 提取物 C 挥发油 D 挥发油 ②方法：称取各原料与聚乙二醇 6000 ，混合融化均匀，即可。取 240g ，按照规定方 法测定挥发油，为 0 小时样品；其余置于滴丸机进料釜中， 80 ℃恒温，控制滴速，滴 制 5 小时，取滴丸，取样时间点为 1 、 2 、 3 、 4 、 5 小时，提取挥发油，结果见表 1 。 案例分析一

挥发油提取方法：采用 2005 年版药典附录Ⅹ D 挥发油测定法甲法（经预试验认定，物 料中没有比水重的挥发油）。 分别称取 1 ～ 6 号样品 1.30 、 1.26 、 1.28 、 1.33 、 1.22 、 1.29mg 至 1ml 量瓶中，分别加 氯仿溶解至刻度，即得。 4. 色谱条件 色谱柱： CP Sil 24 CB 30m  0.25mm  0.25  m film thichkness 40 ℃～ 320 ℃弹性交联 石英毛细管柱；进样口温度 280 ℃；柱流量 1.0 mL/min 恒流；分流比： 1 ： 1 ； FID 温 度： 300 ℃；进样量 1  l ；进样方式：液体自动进样； 柱温： 70 ℃保持 5min ，以 1 ℃ /min 速率一阶升温至 110 ℃保持 20min ，以 1 ℃ /min 速率 二阶升温至 130 ℃ 保持 20min 。再以 1 ℃ /min 速率三阶升温至 215 ℃ 保持 5min 。 5. 滴丸滴制工艺温度稳定性指纹图测定 5.1 按上述色谱条件，进样测定，将所测得的 1 ～ 6 号样品的色谱图及数据带入《中药 色谱指纹图谱相似度评价系统 A 版》评价软件，经软件分析计算，确定了 25 个共有峰 作为评价指标，建立了 1 ～ 6 号样品的指纹图谱，并生成对照指纹图谱。结果表明， 1 ～ 6 号样品的指纹图谱与共有模式图谱比较，相似系数均不低于 0.96 。滴丸滴制工艺 温度是稳定的。 ～ 6 号样品的出油率实验结果也证明了滴丸在滴制过程中挥发油几乎未有损失。 结果见图 1 、表 2 。 案例分析一

图 1 滴丸滴制工艺温度稳定性指纹图 表 2 滴丸滴制工艺温度稳定性指纹图相似度计算表 结果表明， 1 ～ 6 号样品的指纹图谱与共有模式图谱比较，相似系数均不低于 0.96 。滴丸滴制工艺温 度是稳定的，保温 80 ℃ 5 小时未对挥发油成分造成明显损失。

案例分析二

2 、本处方中青风藤不入肺经，请提供资料说明青风 藤在处方中的作用。另外，文献报道青风藤有肝 脏毒性，长毒实验结果与相关报道不符，请分析 其原因并说明的安全性。

案例分析二 问题要害是： 处方共 4 味药，臣药青风藤不入肺经，如何治肺 病 文献报道青风藤有肝脏毒性，安全性何在。 需要回答： 青风藤不入肺经，也能治肺病 青风藤在本方中无肝脏毒性

案例分析二 1 、认真研究试验资料与文献的差异，找出最 有说服力的地方； 2 、回答问题一定要针锋相对，切不可避重就 轻； 3 、用数据说话，不能想当然。 4 、 “ 药品是安全的 ” 结论顺理成章。

案例分析二 答：本处方具有宣肺祛风、止咳化痰功效，适用 于治疗感冒后咳嗽风咳证，其中青风藤作为该方 主要药物组成，虽不入肺经，但因其具有祛风通 络及止咳作用而起到独特作用，也体现了本方的 组方特色。 青风藤苦、辛、平。归肝、脾经。辛散苦燥，具 祛风通络之功，多用治风湿痹痛之症，《本草便 读》云 “ 凡藤蔓之属，皆可通经入络，此物善治 风疾 ” 。本病的主要病机之一即为风邪郁肺、肺 失宣降，因此，袪风之法尤显重要。临床经验表 明该药祛风力宏，又由于其药性辛平，无过寒、 过热之虞，用治慢咳、久咳确有良好效果。入本 方取其祛风之功，助君药疏散风邪为臣药。

案例分析二 相关研究也表明，该药具有止咳作用。有文献报 道，青风藤的主要药理成分青藤碱有镇咳作用， 对小鼠（ SO 2 法）及猫（电刺激喉上神经法）， 其镇咳效价与可待因相仿；对豚鼠（ SO 2 法）则 其效价为可待因的四分之一 [1] 。 整体观念、辨证论治思想在临床治疗方面主要体 现在对于疾病病因病机的认识和合理组方用药。 临床用药中，也常见不入肺经的药物用于治疗肺 系疾病的方剂中。如荆防败毒散、玉屏风散中均 有防风，而其归经为膀胱、肝、脾经等。

案例分析二 青风藤有肝脏毒性的出处应为叶木荣等 2001 年 发表于《中国药理学通报》 17 卷第 1 期 65 ～ 69 页 的《青藤碱在大鼠体内分布与脏器毒理的关系研 究》。文中实验采用 150mg/kg ip 测定各脏器的 青藤碱含量, 单剂量给药, 大鼠体内药物分布结果 显示, 肝脏分布最多；多次 (6wk) 给药结果显示, 仍以肝脏含量最高。青藤碱连续 ip6wk 及停药 1wk 对大鼠肝功能 (GPT 、 GOT) 、肾功能 (BUN) 及尿沉渣无明显影响, 表明青藤碱虽然在高剂量 下对肝组织有一定影响, 但未涉及酶学方面的变 化, 可能与肝细胞的代偿性功能有关。这一结果 提示青藤碱以本实验所用剂量较长时间给药时, 对肝功能影响可能不大。但由于青藤碱在肝脏的 分布浓度很高, 且有短暂的蓄积性。

案例分析二 《中国药典》 2005 年版一部 135 页青风藤规定， 药材中青藤碱含量不少于 0.50% 。每 1g 本品相当 于 0.296g 青风藤，相当于 1.48mg 青藤碱（按青 藤碱转移率 100% 计算）。 将长毒试验结果折算为给大鼠青藤碱的量，可得 表 1 ：

案例分析二 由表 1 可见，长毒试验与文献给药动物相同，但 青藤碱剂量为 3.18 ～ 12.70mg/kg ，只有文献 150mg/kg 的 2% ～ 8.5% ，并且给药途径为口服，对 肝组织未产生毒性可以理解，与文献报道 [2] 结果一 致。 另外通过研究大量的文献资料，我们发现以青藤 碱治疗类风湿关节炎等疾病剂量基本为每日 120 ～ 240mg ，疗程 1 ～ 6 个月，按最大量计算，累计给 青藤碱约 43200mg ，给药量大，疗程长，但均未 见肝不良反应 [3 ～ 9] 。 本品每日服用 40g ，相当于服用青风藤 11.84g ， 参照《中国药典》对青风藤的规定，相当于每日服 用青藤碱 59.2mg ，疗程 7 天，累计给青藤碱 414.4mg ，不到正清风痛宁 240mg/ 日的 2 日量，应 该是极其安全的。

案例分析二 参考文献 1. 江苏新医学院，中药大辞典（上册）. 上海，上海科技出版社 1982: 张平，戒毒新药 - 脱瘾扶正康的开发. 适用技术市场， （ 12 ）： 2 3. 杨晓恒，正清风痛宁治疗类风湿性关节炎 118 例疗效观察. 中国医师杂志， 2003 增刊： 郭志军等，正清风痛宁治疗类风湿关节炎 200 例疗效分析. 中医正骨， 2003 ， （ 10 ）： 刘维等，正清风痛宁缓释片治疗类风湿关节炎 60 例疗效观察. 中西医结合 学报， （ 2 ）： 许超尘，正清风痛宁缓释片治疗类风湿关节炎 80 例临床观察. 中医药导报， （ 11 ）： 刘尊荣等，正清风痛宁缓释片治疗强直性脊柱炎 56 例临床观察. 福建中医 药， (2): 周朝阳等，正清风痛宁对乙肝肾疗效的观察. 临床肾脏病杂志， （ 10 ）： 应振华等，正清风痛宁药物的不良反应及预防策略. 浙江中西医结合杂 志, （ 8 ）：

案例分析二

三、新药研发感言

20 年新药研发感言 战略上藐视敌人，战术上重视敌人 知己知彼，百战不殆

20 年新药研发感言 谢谢