抗组胺药的临床应用 中国医学科学院皮肤病研究所 崔盘根

组胺 的来源及代谢 组胺的来源 – 前体：组氨酸（脱羧酶） – 以颗粒形式储存于肥大细胞、嗜硷性粒细胞、血小板； – 胃壁细胞、神经末梢也可合成组胺； 代谢 – 最主要的代谢场所是皮肤 – 主要途径：组胺 （组胺甲基转移酶） —— 甲基组胺（单胺氧化酶） — — 甲基咪唑已酸 – 第二条途径：组胺（二氨基氧化酶） —— 咪唑丙酸 —— 核氧咪唑已酸 （排出体外）

组胺受体的分类与功能 分类 –H1 受体 内皮细胞和平滑肌收缩：增加血管通透性及呼吸道 阻力 刺激皮肤神经：痒 鼻黏膜分泌增加：流鼻涕 增强中性粒细胞、嗜酸细胞的趋化性：炎症

组胺受体的分类与功能（续） H2 受体 – 血管及支气管平滑肌扩张：增加血管通透性和气道阻 力 – 增加心率、心肌收缩力 – 呼吸道分泌物增多 – 胃酸分泌增加 – 刺激 CD+8T 细胞功能：抑制迟发型过敏反应 – 抑制中性粒细胞、嗜酸细胞的趋化性

组胺受体的分类与功能（续） H3 受体 – 调节神经元细胞组胺合成及释放 – 减少肥大细胞组胺释放 – 减少气道无髓 C 神经纤维速激肽的释放 – 抑制气道胆碱能和非胆碱能神经纤维兴奋 该受体的激活对过敏性疾病具有保护作用？ H4 受体：不同于 HI1 、 H2 、 H3 受体，存在于外周 血淋巴细胞及 HL-60 细胞系，功能不明 未分类的组胺受体（ H5 ）：存在于细胞内，未定 类

设想的抗组胺药 抑制组胺的合成 加速组胺的分解代谢 拮抗组胺受体

理想抗组胺药 特征 有效抑制早发相过敏反应介质－强效抗组胺活性 有效抑制全身过敏反应介质－对所有过敏症有效 – 季节性过敏性鼻炎 ( 包括鼻塞 ) – 常年性过敏性鼻炎 – 过敏性哮喘 – 慢性特异性荨麻症 起效迅速，一天一次

卓越的药代动力学特征 – 无体内蓄积 – 无药物、食物间不良反应 – 肝、肾功能下降者或老年人，无需调整剂量 类似安慰剂的不良反应率 – 不引起嗜睡 – 无 ECG 改变 提高生活质量 – 改善睡眠及白天的活动能力 – 其他生活质量的改善 ECG, 心电图 理想抗组胺药 特征 （续）

第一代抗组胺药 与组胺受体竞争性可逆结合，结合力弱 口服后多在半小时起效，最长 1—2h ，作用维持 4—6h 部分（扑尔敏、安太乐）半衰期随年龄而改变： 儿童较短，老年人较长

第一代抗组胺药的分类 乙醇胺类：本海拉明、氯马斯汀 烃胺类：扑尔敏、曲普利定 哌啶类：赛庚啶（抗胆碱、抗 5-HT ） 哌嗪类：去氯羟嗪、氯环利嗪（作用一般强而持 久） 吩噻嗪类：非那根 已二胺类：吡拉明（少用）

兼有作用 镇静 抗胆碱 局麻 止吐 抗晕动病 抗炎、抗过敏（独立于抗 H1 受体） 肾上腺素受体、胆碱能受体阻断作用 抗 5-HT

适应症 皮肤黏膜变态反应性疾病 非变态反应性疾病镇静止痒：神经性皮炎、多形 红斑 – 抗组胺药无效或弱效的瘙痒： 非组胺类化学介质引起的瘙痒（蛋白酶） 阿片类受体激活引起的中枢性瘙痒 表皮内 C 纤维直接受刺激（干燥、尿素） 抗晕动

副作用 中枢抑制作用：最常见 中枢兴奋：扑尔敏、羟嗪类常见。癫痫病人慎用 胃肠道反应 增加体重：赛庚啶 抗胆碱作用：阳痿 致敏作用： 血液系统损害： WBC 减少，赛庚啶 G-6-PD 其它：一过性低血压、喉头发紧等

第二代抗组胺药 1980’s －第二代 H1- 受体拮抗剂 – 优势：无抗胆碱能样作用、相对第一代较少引起嗜睡 – 非竞争性结合，作用持久 – 不足： 部分（特非那定 / 阿斯咪唑）会引起心脏毒性 部分（西替利嗪）嗜睡、运动及认知能力下降、酒精叠加作 用 部分（特非那定）与食物 / 药物相互作用 对缓解慢性变应性炎症症状（如：鼻充血 / 堵）改善无效

第二代抗组胺药（续） 特非那啶：略 息斯敏：略 西替利嗪： – 哌嗪类，安太乐羧基化代谢物 – 抗嗜酸细胞趋化作用 – 未发现心脏毒性及药物、食物相互作用 – 少部分病人出现头昏、嗜睡

第二代抗组胺药（续） 开瑞坦（糖浆）： – 哌啶类 – 经尿、粪排泄，微量经乳汁排泄 – 镇静作用与安慰剂相同 – 随经 P450CYP3A4 系统代谢，未发现与红霉素、咪唑类抗真菌 药的相互作用 – 未发现心脏毒性 – 儿童用法： 片剂： 2-12 岁： ≤ 30kg ， 5mg qd ； ＞ 30kg ， 10mg qd 糖浆： 1-2 岁： 2.5ml qd ； 2-12 岁： ≤ 30kg ， 5ml qd ； ＞ 30kg ， 10ml qd

第二代抗组胺药（续） 非索那啶： – 哌啶类 – 特非那啶羧酸代谢产物 – 老年人及肾功能不全者半衰弱期延长 – 无特非那啶的副作用 – 兼有抗炎作用：抑制 ICAM1 的表达

第二代抗组胺药（续） 阿伐斯汀（新敏乐）： – 烃胺类 – 克敏的衍生物 – 一次服药维持 8 小时 –80% 以原形经尿排出 – 较少出现药物相互作用 – 轻度嗜睡

第二代抗组胺药（续） 咪唑斯汀 ( 皿治林）： – 哌啶类 – 息斯敏的衍生物 – 较强的抗炎、抗过敏作用 – 不主张与大环内酯类抗生素、咪唑类抗真菌药、西咪 替啶等联合应用 – 心脏病、肝脏病患者慎用 – 头疼、口干、轻度嗜睡

第二代抗组胺药（续） 依巴斯汀（开思停）： – 哌啶类 – 较强抗组胺作用 – 无明显的心、肝、肾毒性 – 不主张与大环内酯类抗生素、咪唑类抗真菌药

H2 受体拮抗剂、膜稳定剂、三环类抗 抑郁药 H2 受体拮抗剂 – 单用治疗荨麻疹无效 – 与部分 H1 受体拮抗剂配伍禁忌 – 与部分 H1 受体拮抗剂合用治疗慢性荨麻疹 膜稳定剂 – 酮体芬 – 曲尼斯特 三环类抗抑郁药

抗组胺药应用的总原则 安全： – 年龄 – 性别 – 职业 – 潜在疾病 – 合并用药

抗组胺药应用的总原则（续） 有效： – 严格掌握适应症 – 既往治疗用药 – 针对性：特殊类型荨麻疹的习惯用药 胆碱能：羟嗪类、 哌啶类 皮肤划痕症：羟嗪类 血管神经性水肿：苯噻啶 寒冷性荨麻疹：哌啶类 日光性荨麻疹：索非那啶 压力性荨麻疹：糖皮质激素 经济

化学名：地氯雷他定（以前称：脱羧乙氧基氯雷他定）是 氯雷他定的活性代谢产物 产品概述 特性和配方： 5mg 活性成分的蓝色、圆形、速释片剂

抗组胺作用：口服给药是氯雷他定的 10 倍 抗胆碱能作用：只出现于远高于治疗剂量时；体 内无临床意义 抗过敏作用：抑制炎症介质释放、抑制过氧化物 的产生、抑制 Ca2+ 流出、抑制细胞因子和化学因 子的释放、抑制黏附分子的表达、抑制嗜酸性细 胞的迁移和黏附 对中枢神经系统作用：不通过血脑屏障，不能与 脑组胺 H 1 – 受体起作用 对心血管系统作用：不影响 K ＋通道； 100 倍治疗 剂量不引起 EKG 改变 药效学

强效 H 1 - 受体拮抗剂 1,2 – 体内、外模型论证（超过 10 倍于氯雷他定） 与 H 1 - 受体长时间结合 在推荐剂量范围内对 H 1 受体高度选择 1,2 对中枢 H 1 受体无作用 2 – 体内模型显示不通过血脑屏障 – 体内、外模型论证，无抗胆碱样、抗毒覃碱样作用 1. Kreutner W et al. Arzneimittelforschung. 2000;50: Kreutner W et al. Arzneimittelforschung. 2000;50: 强效的抗组胺活性