产前筛查与产前诊断 淄博市妇幼保健院 程翠云

中国出生缺陷现状 定义：发育异常导致的人体结构畸形与功能障碍。 我国出生缺陷总发生率约为 5.6% ，每年新增出生缺陷儿 80~120 万 。 出生缺陷顺位：先天性心脏病、多指（趾）、总唇裂、神经管缺 陷、脑积水。

出生缺陷原因 遗传：染色体病、单基因病、多基因病、 线粒体病 环境 遗传 + 环境

X 射线、放射性同位素、电离辐射 物理因素 高温、机械损伤、噪音 多环芳香炭氢化合物、亚硝基化合 化学因素 物、烷基和苯类化合物、敌估双、 重金属铅、砷、汞 环境因素 生物因素 风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹 病毒、弓形体、梅毒螺旋体等 抗肿瘤药（氨甲碟呤、环磷酰胺等） 药 物 抗惊厥药（苯妥英钠、三甲双酮等） 抗生素药（链霉素、庆大霉素等） 性激素、抗凝剂、解热镇痛药 其 他 缺氧、营养不良、缺碘、营养素缺乏、酗酒、 吸烟、宫腔内机械性压迫及损伤等

出生缺陷三级预防 一级预防：预防发生，降低出生缺陷率（孕前） 二级预防：避免出生，降低部分出生缺陷率（孕期） 产前诊断、宫内治疗 三级预防：避免致残，提高生活质量（出生后）

卫生部 2003 年 5 月 1 日起 产前诊断技术管理办法 产前诊断，是指对胎儿进行先天性缺陷和遗传性疾病的诊 断，包括相应筛查 产前诊断技术项目包括遗传咨询、医学影像、生化免疫、 细胞遗传和分子遗传等 产前诊断是帮助需要进行产前诊断的夫妇生育一个健康婴 儿的重要医疗过程。 产前诊断适应症的选择原则，一是有高风险而危害较大的 遗传病；二是目前已有对该病进行产前诊断的手段。

染色体病（ chromosome disease ） 染色体病的临床特点： 通常表现为多发畸形，生长、智力、生殖器官发育迟缓，异常皮纹等 ; 多数散发。畸变的染色体来自于双亲生殖细胞 ; 部分结构异常患者的染色体由双亲遗传而来的。双亲之一为平衡结构重排携 带者 ; 染色体病的临床诊断： 采用侵入性的产前诊断技术获得胎儿细胞，再通过分子细胞遗传学或者细胞 培养染色体核型分析，后者是金标准。

染色体异常发生率 流产胚胎的 50% 死产婴儿的 0.8% 新生儿死亡的 0.6% 新生儿活婴的 0.5%-1% 占一般人群的的 0.5‰ 一般人群中平衡易位占 0.19% 非平衡易位占 0.05%

产前筛查 定义：通过对特定或普通人群开展一些简单、经济、无创 伤的检查，识别出罹患某一特定疾病的高危人群，再对这 些高危人群进行后续的诊断性检查和治疗。 产前筛查技术项目包括用孕妇血清特异性标志物进行筛查 、胎儿体表及重要脏器的超声筛查及其相关的产前咨询。 通过孕妇血清学筛查可以筛查出 21 三体、 18 三体、 13 三 体和神经管畸形儿，由于主要筛查 21 三体 ( 唐氏综合征 ) ， 又称唐氏综合征筛查。

血清学筛查标志物 产前筛查中最常用的血清标志物是 AFP 、游 离 β-HCG 、游离雌三醇（ uE 3 ）、妊娠相 关血浆蛋白 A ( PAPP-A ) 、抑制素 A （ inh-A ）。

三联指标在胎儿各类缺陷中的浓度变 化 β-hCG uE 3 AFP ONTD 低 低 高 21 三体 高 低 低 18 三体 低 低 低

产前筛查方案 早孕期 中孕期

早孕期（孕 9 周－ 13 周 6 天）产前筛查方案 血清学筛查： PAPP-A ＋ free β-hCG （检出 率 74% ）。 超声筛查： B 超测量颈项透明层（ NT ，孕 11 周－ 13 周 6 天，小于 3mm ）、鼻骨、颌面角 、心脏三尖瓣血流、静脉导管血流频谱。 联合筛查：血清学筛查＋超声筛查（ NT ） （ 85% ）

中孕期（孕 15 周－ 周）产前筛查方案 二联筛查： AFP ＋ free β-hCG （检出率 60% ） 三联筛查： AFP ＋ free β-hCG ＋ uE 3 （检出率 65% ） 四联筛查： AFP ＋ free β-hCG ＋ uE 3 ＋ inh-A （ 检出率 83% ）

整合筛查 早孕期筛查：不发放结果 中孕期筛查后结合早孕期筛查综合计算风险值。 检出率 85%

早中孕阶段性序贯筛查 早孕联合筛查 PAPP-A 、 Free β-hCG 风险评估 常规保健产前诊断 中孕三（四）联筛查 AFP 、 Free β-hCG 、 uE3 、（ InhibinA ） 联合风险评估 ( 早中孕期所有检测结果 ) 高风险低风险 15~20 +6 周 10~13 +6 周 产前诊断 高风险

酌情筛查 早孕期筛查：高风险 -— 产前诊断 CVS （ 1% ） 中度风险 -— 中孕期筛查 （ 25% ） 低风险 -— 终止筛查

唐氏筛查孕早期孕中期比较 孕早期 ( 周 ) 孕中期（ 15 ～ 周）  结合 NT 检出率高达到 90 ％以上  检出率不高，一般只有 60 ～ 70 ％  更早期检测，便于早期干预  目前临床应用普遍，接受程度高  给予临床更多时间处理结果  高准确率，减少羊水穿刺风险 缺点： 缺点：  NT 检测技术要求高  不利于早期诊断  没有办法同时筛查 OND （神经管缺陷）  准确率低  孕妇没有来医院检查  增加了羊水穿刺的可能

产前诊断的流程

产前诊断 产前诊断：又称宫内诊断，指在胎儿出生前对胎儿宫内感染和出生缺 陷进行诊断，包括免疫学诊断、 B 超影像学诊断、细胞遗传学诊断和 基因诊断等。

产前诊断适应症 根据卫生部《产前诊断技术管理办法》第十七条规定，孕妇有以下情 况之一的，应当进行产前诊断： 1 ．羊水过多或者过少的； 2 ．胎儿发育异常或者胎儿有可疑畸形的； 3 ．孕早期接触过可能导致胎儿先天缺陷的物质的； 4 ．有遗传病家庭史或者曾经分娩过先天性严重缺陷婴儿的； 5 ．年龄超过 35 周岁的。

产前诊断适应症 医学专家建议，孕妇有下列情形的也应进行产前诊断： 6 ．性连锁隐性遗传病基因携带者； 7 ．原因不明的流产、死产、畸胎和有新生儿死亡史的孕妇； 8 ．有近亲婚配史的孕妇； 9 ．生育过染色体异常患儿的孕妇； 10 ．产前筛查结果属高危人群的孕妇

产前诊断的方法 超声检查 介入性手段 羊膜腔穿刺 绒毛活检 脐静脉穿刺 胎儿镜检查 植入前遗传学诊断（ PGD ） 无创产前诊断

超声筛查关键窗口期 11~13+6 周： NT 16~24 周：无脑儿、严重脑膨出、 严重开放性脊柱裂、严重胸腹壁缺 损伴内脏外翻、单腔心、致死性软 骨发育不良。 28~34 周：迟发畸形筛查。

超声软标记 胎儿超声软标记物（ fetal soft markers ） : 是指在孕中期的 胎儿大结构畸形筛查中，可以发现一些与胎儿结构异常不 同，却会增加胎儿非整倍体异常风险的标记物。 常见的胎儿超声软标记物有鼻骨缺失、心室强光点、轻度 肾盂分离、单脐动脉、肠回声增强、颈项皱褶厚度增厚、 轻度侧脑室增宽、脉络膜囊肿及后颅凹增宽等。

介入性手段：羊膜腔穿刺 最常用的侵袭性产前诊断 技术 时间：孕 周 用于胎儿染色体病和先天 性代谢病的产前诊断 安全：与之相关的流产率 仅 0.5 ％

介入性手段：绒毛活检（ CVS ） 活检时间：孕 10~13+6 周 方法： B 超引导下经腹 CVS ，或经宫颈 CVS 用于胎儿染色体和基因分 析 并发症：流产、感染、出 血、胎儿畸形（肢体短缩 ）。 优势：早期诊断。

介入性手段：脐血穿刺术 时间：妊娠 22 周后（最佳 22~28 周） 方法： B 超引导进行脐血管穿刺 主要用于快速核型分析, 胎儿宫内感染的诊断, 胎儿血液系统疾病的产前诊 断和风险估计, 对胎儿宫内状况进行诊断评估，同时利用脐血管对胎儿溶血 性贫血进行宫内输血治疗以及对羊水和绒毛检查失败的补救 并发症：出血（脐带渗血、血肿）、一过性胎心过缓、感染、流产、胎儿 死亡。 优势：羊水的补救、胎儿免疫性、内分泌性、感染性疾病的产前诊断、宫 内治疗。

介入性手段：胎儿镜检查 时间：孕 17~20 周 直接观察胎儿外形和体 表结构 组织活检 宫内治疗 与之相关的流产率为 3 ％

胚胎植入前遗传学诊断 胚胎植入前遗传学诊断（ Preimplantation Genetic Diagnosis, PGD ）是指在体外受精过程 中，对具有遗传风险患者的胚胎进行植入前活检 和遗传学分析，以选择无遗传学疾病的胚胎植入 宫腔，从而获得正常胎儿的诊断方法。 这种方法可有效地防止遗传性疾病患儿的出生， 是产前诊断的延伸，是遗传学诊断的又一更有希 望的新技术。

PGD 适应征 非整倍体筛查：胚胎植入前遗传学筛查 (PGS) ； 染色体疾病； 单基因病； 检测癌症易感基因； HLA 分型。

染色体病主要检测技术 核型分析 FISH 产前 BOBS 基因芯片 高通量测序

无创产前诊断的概念 无创 DNA 产前检测技术 (NIPT) 是指通过采取孕妇静脉血，利用 新一代 DNA 测序技术对母体外周血浆中的游离 DNA 片段（包含 胎儿游离 DNA ）进行测序，并将测序结果进行生物信息分析， 可以从中得到胎儿的遗传信息，从而检测胎儿是否患三大染色 体疾病 (21 、 18 、 13 三体）。

NIPT 的优点 与传统技术比较，无创 DNA 产前诊断技术具有如下优势： 1. 无创伤性、无流产、感染风险； 2.DNA 水平检测，准确率 99% 以上； 3. 孕 12 周以上即可检测； 4. 检测周期短，两周出检测结果。 5. 高灵敏度，高特异性 6. 通量大，质控容易

检测疾病种类 染色体非整倍体 单体型： 2n-1 ； X,21,22 号丢失常见。 三体型： 2n+1 ； 常染色体 13 、 18 、 21 三体 性染色体三体 xxx 、 xxy 、 xyy 多体型：仅见于性染色体； 如 48xxxx 等。

适用人群 妊娠 12 周以上的单胎孕妇。尤其适用于： 高龄（年龄 ≥35 岁）； 唐筛结果为高风险或者单项指标值改变，中度风险（ 1/1000 以下）； 孕期 B 超胎儿 NT 值增高或其它解剖结构异常, 不愿选择 有创产前诊断的孕妇； 不适宜进行有创产前诊断的孕妇，如病毒携带者、胎盘 前置、胎盘低置、羊水过少、 RH 血型阴性、流产史、先 兆流产或试管婴儿等珍贵儿等； 羊水穿刺细胞培养失败； 错过血清学筛查的孕妇； 产前诊断服务量供不应求：预约不上； 希望排除胎儿 21 三体、 18 三体、 13 三体综合征，自愿选 择行无创产前检测的孕妇。

侵入性产前诊断的利弊 利：目前金标准 弊：一定的流产风险（ 1% ） 报告周期长（ 1 个月） 孕妇和家属承受较大思想压力

无创产前诊断的利弊 利：无创伤性、无流产、感染风险； 准确率 99% 以上； 孕 12 周以上即可检测； 检测周期短； 高灵敏度，高特异性 弊：局限性 --- 嵌合体、多胎不能检测 影响因素 --- 孕妇染色体异常 近期接受过异体输血、干细胞治疗 胎儿其它染色体异常 个体差异含量低