痛风治疗的新思考 复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心 复旦大学附属华山医院风湿科 邹和建 2013 年 9 月 ∙ 广州

高尿酸的定义 血尿酸的测定 男性血尿酸值约为 mg/dl （ 1mg/dl=59.45μmol/L ），女性约为 mg/dl ，绝经期后接近男性 人体生理条件下，血中至少 98% 的尿酸以钠盐 的形式存在。 MSU 的溶解度约为 6.4mg/dl ，另 有 4%—5% 的 MSU 与血浆蛋白可逆性结合 不分性别、年龄，血清中 MSU 的最大饱和量约 为 7mg/dl ，超过此值即为高尿酸血症

2009 年：中国医师协会心血管医师分会 《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治 建议专家共识》第 1 版 2010 年 8 月：中华风湿病学会 《原发性痛风》诊疗指南 第 2 版 2011 年 7 月：中国医师协会心血管医师分会 《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治 建议专家共识》第 2 版 2013 年内分泌医师协会共识 痛风治疗指南

邹和建，姜林娣. 内科理论与实践， 2012 ； 12

双能 CT （ DECT ） 双能 CT 带来的新变化 姜林娣，邹和建等. 中华风湿病学杂志， 2011 ， 15 （ 9 ）：

对疑似痛风的诊断 对基础研究的启发 对疗效考核的作用 对降尿酸治疗的提示 局限性 双能 CT 带来的新变化 姜林娣，邹和建等. 中华风湿病学杂志， 2011 ， 15 （ 9 ）：

“ 治 “ 与 ” 不治 ” 一直是争论的焦点 高尿酸血症的治疗

高尿酸血症是痛风的主要病理基础，应该 积极地进行降尿酸治疗 高尿酸血症不仅会导致痛风的发生，亦可 累及人体多个系统，是心血管不良事件的独 立危险因素 高尿酸血症可以引起肾脏的损害 “ 左 ” 派意见

只有 10% 高尿酸血症患者转变为痛风 “ 全民降尿酸 ” 给社会带来沉重的经济负担 因为服药者增多可能引起的药物不良反应危 害更大 “ 右 ” 派意见

HUA 治疗目标值：血尿酸 <357umol/l(6mg/dl) 常规检测血尿酸，尽早发现无症状 HUA 所有无症状 HUA 患者均需进行治疗性生活方式改变；尽可 能避免应用使血尿酸升高的药物 无症状 HUA 合并心血管危险因素或心血管疾病时（包括高 血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中， 心力衰竭或肾功能异常），血尿酸值 >8mg/dl 给予药物治 疗；无心血管危险因素或心血管疾病的 HUA ，血尿酸值 >9mg/dl 给予药物治疗 积极控制无症状 HUA 患者并存的心血管危险因素 胡大一等共识

HUA 的治疗路径 有痛风症状/体征？有痛风症状/体征？ 有痛风症状/体征？有痛风症状/体征？ SUA>420μmol/L( 男 ) SUA>360μmol/L( 女 ) SUA>420μmol/L( 男 ) SUA>360μmol/L( 女 ) SUA>540μmol/L 420 （男） 360( 女 ) <SUA<540μmol/L 生活指导+降尿酸治疗生活指导+降尿酸治疗 生活指导+降尿酸治疗生活指导+降尿酸治疗 生活指 导 3-6 个 月 痛风治疗路径 有 CV 危 险因素 或 CV 及 代谢性 疾病？ 有 CV 危 险因素 或 CV 及 代谢性 疾病？ 高尿酸血症高尿酸血症 高尿酸血症高尿酸血症 有 无 有 无

口 诀 有心血管危险因素 开始治疗 所有对象 开始治疗 初级治疗目标 最终治疗目标

“ 治 “ 与 ” 不治 ” 一直是争论的焦点 治疗药物的选择 别嘌醇 非布司他 立加利仙 尿酸酶 高尿酸血症的治疗

别嘌醇 别嘌醇（ Allopurinol ）具有嘌呤的结构，是黄嘌 呤氧化酶（ xanthine oxidase ）抑制剂 于 1966 年获得美国 FDA 批准，在过去 40 多年中最 为广泛使用的降尿酸药物 相关研究获得 1988 年诺贝尔生理学和医学奖

价格低廉，历史长 从 “ 源头 ” 控制尿酸 可用于肾结石、肾功能不全的患者 在西方，长期作为首选药物 别嘌醇的特殊地位

轻者 固定性红斑型 麻疹样红斑型 荨麻疹型 玫瑰糠疹型 别嘌醇引起的皮疹

重者 重症多形红斑 型（ SJS ） 大疱性表皮坏 死松解型 （ TEN ） 剥脱性皮炎型 别嘌醇引起的皮疹

别嘌醇皮疹发生与 HLA － B*5801 密切相关 正常人群阳性率： 15% 服药者发生皮疹者 几乎 100 ％阳性 服药者无皮损者其阳性率与正常人群相当 OR 580 皮疹发生机制

别嘌醇在体内很快被黄嘌呤氧化酶代谢为 活性产物羟嘌呤醇，羟嘌呤醇也是黄嘌呤 氧化酶的抑制剂，然而羟嘌呤醇经肾缓慢 排泄，约需 18–30 小时，正因为排泄慢， 羟嘌呤醇被认为是别嘌呤醇主要活性成分 也是引起不良反应的主要物质 皮疹发生机制

潜伏期比较长 老年患者因伴有不同程度的肾脏损害，因 此该药在体内代谢时间延长，易造成蓄积 别嘌醇在体内代谢慢，有学者认为与遗传 有关的慢乙酰化的个体易造成药物积蓄 皮疹发生与剂量相关 Sullivan JR ， et al. Arch Dermatol ， 2001 ， 137( 3) :

立加利仙 苯溴马隆（ benzbromarone ） 促尿酸排泄药：抑制肾小管重吸收，增加尿酸 排泄，用于尿酸排泄减少型，对别嘌醇过敏或 疗效不佳者 始剂量 25mg/d ，渐增至 mg 每日 1 次

聚乙二醇化重组尿酸氧化酶 (KRYSTEXXA, pegloticase) 生产企业： 美国 Savient Pharmaceuticals ， INC 每两周一次，静脉注射 用药时间最长已达 2.5 年 尿酸酶的过敏反应和耐药 尿酸酶

非布司他（非布索坦， febuxostat ） 非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂 2009 获得 FDA 批准，治疗痛风和高尿酸血症 FDA 批准的剂量 40mg － 80mg/d 主要经过肝脏代谢， 3% 经肾脏排泄，肾功能 异常者不需要减量 非布司他

RCT 研究： 40mg 的降尿酸作用与别嘌醇相同或 略优， 80mg 优于别嘌醇 FACT 试验：非布司他能够更快地使血尿酸盐浓 度降到 357 μmol/L 以下 CONFIRMS 试验：非布司他 80 mg/d 组比别嘌呤 醇组能更快地使血尿酸盐浓度降到 357 μmol/L 以下 ，包括肾功能不全的患者 非布司他 Christopher M Burns, Robert L WortmannGout therapeutics: new drugs for an old disease. Lancet 2011; 377: 165–77

【适应证】 适用于痛风患者高尿酸血症的长期治 疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血 症。 ? 非布司他说明书

【用法用量】 非布司他片的口服推荐剂量为 40 mg 或 80 mg ，每日一次。 推荐非布司他片的起始剂量为 40 mg ，每 日一次。如果 2 周后，血尿酸水平仍不低于 6 mg/dl （约 360µmol/L ），建议剂量增至 80 mg ，每日一次。 非布司他说明书

“ 治 “ 与 ” 不治 ” 一直是争论的焦点 治疗药物的选择 别嘌醇 非布司他 立加利仙 尿酸酶 肾功能不全者降尿酸治疗 高尿酸血症的治疗

肾功能不全者高尿酸血症特点 治疗意义 药物选择 肾功能不全者降尿酸治疗

从小剂量开始： 50mg 逐步增加剂量，最多可以超过肾功能正常 者：大于 600mg 不良反应的出现（药疹） 别嘌醇

肾功能异常影响其疗效。慎用于尿路结石 或慢性尿酸盐肾病的患者，急性尿酸性肾 病禁用 用药数周内应碱化尿液并保持尿量 可用于轻、中度肾功能不全 立加利仙

肾功能不全者：轻、中度肾功能不全（ Ccr ml/min ）的患者无需调整剂量。推荐 的非布司他起始剂量为 40 mg ，每日一次。 尚无严重肾功能不全（ Ccr < 30 ml/min ） 患者的充足研究数据，因此此类患者应慎 用非布司他 非布司他

过敏史？ 是否可以进行 HLA-B5801 检测？ 经济条件？ 有没有肾结石？ 如何选择

“ 治 “ 与 ” 不治 ” 一直是争论的焦点 治疗药物的选择 别嘌醇 非布司他 立加利仙 尿酸酶 肾功能不全者降尿酸治疗 中国资料的缺失 高尿酸血症的治疗

探索中国人群的治疗剂量、维持剂量 肝脏的毒性作用 皮疹 其他不良反应 非布司他上市后临床研究

研究方法： “ 真实世界研究 ” ，临床观察研究 纳入对象： 符合治疗标准的所有需要降尿酸治疗者 排除对象： 严重肾功能不全者 肝功能异常者及药物说明书载明的其他禁忌证 病例数： 多中心、病例数预计 1000 例以上 研究方案

剂量： 40mg/d, 口服 两周后复查血尿酸，如 >6mg/dl ，增加剂量至 80mg, qd 用药期间检测血常规、肝肾功能 填写纸质版或电子版 CRF 表 留取血液样本 研究方案

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痛风研究方兴未艾 多点突破提升中国研究水平 团队合作尤为重要 期待与关注

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