新药研发立项 与注册申报问题浅析 （中药、化药） （仅代表个人观点） 程鲁榕

主要内容 一、新药研发立项概述 二、研发与申报实例浅析 三、小结

主要内容 一、新药研发立项概述 - 新药定义 - 研发风险 - 研发风险规避

新药定义 《药品注册管理办法》2007年 第十二条 新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。 第十二条　新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。　 对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。

新药研发挑战 技术瓶颈制约 经验储备不足 研发盲从性大 创新失败率高

石永进 中国处方药 , 2010, (02)

失败原因分析 疗效不佳、毒性反应、临床ADR 占NME中止的 50％～86％ Ⅰ期临床： 30% Ⅱ期临床： 33% Ⅲ期临床： 30% IV期、上市后： ？ 失败原因分析

研发风险 据统计仅<5% 化合物通过初筛进入IND 其中 < 2%上市 失败原因 动物毒性： 11 % 有效性： 30 % 有效性： 30 % 人体ADR： 10 % 药代： 39 %（已明显降低） - 生物利用度 - 关联靶器官 - 代谢产物

强化审批力度 2008年:受理注册3413件 与2006、2007年比：下降75%、18% 仿制药、简单改剂型：下降85%、46% 批件： 2006年：7761 2007年： 758 张华吉 《2008年国产药品批准情况分析》 中国新药杂志 2009, 18 (7)

创新化学药品 146个(2006.1- 2008.12) 国产：85个[54个会后发补（63.5%）] 药学：31个(57%) 药效：24个(44%) 药代：27个(50%) 非临床或临床安全性:38个(70%) 临床试验方案:24个(44%) 杨志敏等- Food and Drug 2009 , 11 (5) - Chinese Journal of New Drugs 2009, 18 (13)

规避研发风险 提高研发效率

研发关注 熟悉法律法规 了解技术要求 论证新药立项 规划药物研发 分析阶段研究 检验研发目标

立研环节 研究基础 研究支持 目标定位 药学 药理毒理 临床

新药立项关注 临床病例 - 选择难易 疾病周期 - 药物特点 评价指标 - 难易程度 临床研究 - 风险环节

关注立项背景调研 - 与研究药物相关背景 如结构/组分，物理化学特性 同类药物结构/组分的可能作用机制 同类药物的相关试验数据与文献 - 上市情况（安全、有效） - 重要ADR：最新报道 说明书修改

关注 -研发立项背景调研 SFDA撤销甲磺酸培高利特（1988-2008年） 美撤市: 增加心脏瓣膜损害的风险 SFDA撤销盐酸芬氟拉明（1973-2009年） - 引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应 - 用于减肥风险利弊

立项关注 - 背景调研 SFDA 2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂 （2000-2010年） 立项关注 - 背景调研 SFDA 2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂 （2000-2010年） - 2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）和其复方制剂） 同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。 与液体潴留和增加心衰风险有关，目前累积的数据支持其可增加心血管风险这一结论 SFDA 2011年 国食药监安[2011]55号- 关于将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场的通知（1957-2010年） 存在严重的心脏毒性，且过量服用可危及生命

常见研发问题 有效性评价 - 适应证/功能主治支持力度不足 安全性评价 - 难以保证临床用药人群安全性 潜在严重的、不可接受的后果 综合评价 - 与已上市品种比较无明显优势 （安全性、有效性、顺应性）

重点内容 二、研发与申报实例浅析 - 新化学结构/有效成分 - 新有效部位（中药） - 新剂型 - 新复方制剂 - 新适应证/功能主治

重点介绍 -1 新的化学结构/有效成分 - 全新结构/成分/组分 - 结构改造/组分优化 （中药、化药）

化药1 1.未在国内外上市销售的药品： 　（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； 　（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； 　（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； 　（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； 　（5）新的复方制剂； 　（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。

化药1 - 长期毒性结合毒代动力学 - 光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关）明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。

化药1 - 由多组份制备为较少组份的药物：如其组份中不含说明6所述物质（新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的），可免报资料23～25。 - 新的复方制剂：报送22资料。一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验，如该试验示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料27。如其动物药代动力学结果显示无重大改变，可免报资料23～25。 - 新适应症：报送药效，毒理资料根据使用的剂量和周期

化药1 药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+     17、主要药效学试验资料及文献资料。+     18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+     19、急性毒性试验资料及文献资料。+     20、长期毒性试验资料及文献资料。 +     23、致突变试验资料及文献资料。+     24、生殖毒性试验资料及文献资料。+     27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相 关的特殊安全性试验研究和文献资料。 +   22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。 + 25、致癌试验资料及文献资料。 +   26、依赖性试验资料及文献资料。 +

未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 中药1 注册分类1 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 药理: 药效、药代 毒理: 急毒、一般药理、长毒 遗传、生殖、致癌等

中药1 当有效成份或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似，或预期连续用药6个月以上，或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时，必须提供致癌性试验资料。 如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。

创新药研发常见问题 - 各个专业研究之间的关联影响 - 整体计划欠缺，盲目开展研究 - 前期论证不充分，目标定位不清 - 试验研究不全面，依据不充分 - 缺乏阶段性中期评估，延误时机 - 忽视各学科试验的综合利弊评价

试验间的关联性 -研究的先后关联 -数据的借鉴关联 -评价的依存关联

- 各个专业研究之间的关联影响 含多个手性中心 - 光学异构体研究？ 合成过程中如何控制光学异构体？ 光学异构体的确证和检查？ 评价： 现资料无法支持对本品光学异构体和光学纯度的评价 - 各个专业研究之间的关联影响

- 各个专业研究之间的关联影响 质量研究 例1：未对光学异构体杂质进行定量控制，稳定性研究也未进行光学异构体的稳定性研究 稳定性研究 - 各个专业研究之间的关联影响 质量研究 例1：未对光学异构体杂质进行定量控制，稳定性研究也未进行光学异构体的稳定性研究 稳定性研究 例2：考察项目不全，缺乏澄明度、无菌保证、有关物质等检查

- 各个专业研究之间的关联影响 原料药质量标准 具有遗传毒性杂质A、B 对遗传毒性杂质的限度 制定的限度：10ppm - 各个专业研究之间的关联影响 原料药质量标准 具有遗传毒性杂质A、B 对遗传毒性杂质的限度 制定的限度：10ppm 评价：高于欧盟制定的限度 补充：毒理学研究相关资料

- 整体计划欠缺，盲目开展研究 创新药 新型分子结构： 以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同 - 结构特征确认？ - 有效控制质量指标 ？ - 安全、有效研究与评价 ？

- 整体计划欠缺，盲目开展研究 创新药 - 长毒试验方案 ？ 问题： 适应证 ？ 药效剂量 ？ 用药人群 ？

- 前期论证不充分，目标定位不清 XXX 抗肿瘤药 动物药效 临床针对性：治疗/辅助治疗/改善症状？ 模型选择？ 指标选择？ 作用机制：与已有的同类作用机制比较特点? 进行临床研究的有效性支持 ？

- 缺乏阶段性中期评估，延误时机 XXX 适应证:治疗慢性疾病 动物试验: 药效与毒性剂量接近 适应证调整？ - 疑难、危重疾病 - 疑难、危重疾病 - 用药周期短 试验剂量调整？ - 剂量设置是否适当 ？ - 药效剂量重新调整 ？ 制剂调整 ？ 多次使用有明显的局部刺激性

沙立度胺(反应停) 上世纪50年代德国研制 - 用于早孕反应 致畸及周围神经疾病 FDA 1998年批准上市 - 用于麻风病 近年：抗炎、免疫调节及抗血管生成作用 多发性骨髓瘤 恶性间皮瘤 AIDS相关的卡伯氏肉瘤等

- 试验研究不全面，依据不充分 XXX 注射液 1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍 2.急性颅脑损伤 动物药效：药效作用较弱 - 试验研究不全面，依据不充分 XXX 注射液 1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍 2.急性颅脑损伤 动物药效：药效作用较弱 给药组死亡率 > 模型组 远期效果：缺乏药效试验 立题依据？ 适应症特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？

- 试验研究不全面，依据不充分 XXX 抗结核药 用药人群: 生育期及围产哺乳期者? - I- III段试验 临床反复使用? - 非啮齿类动物9个月长毒 40%的药物去向不明 - 提供对代谢产物的初步研究

XXX注射液 - 忽视各学科试验的综合利弊评价 适应证: 治疗肝癌 药效学：S180肉瘤有一定抑制 肝癌腹水瘤无明显抑制 生命延长率过低 肿癌评价指标少 -抑瘤作用？裸鼠试验？ 问题： 药效支持肝癌治疗的依据不充分 药效与中毒剂量接近 重要组织器官的毒性：CNS

- 忽视各学科试验的综合利弊评价 背景提示: 过氧化物酶体增生物激活受体( PPAR )类药- 肝脏、心脏毒性及潜在致癌性 - 长毒：大鼠、猴有较明显心、肝毒性 - 潜在风险:补充动物致癌性试验 PPAR类药物 - 临床治疗并非唯一不能替代 - 与现有药物比不占绝对优势 - 忽视各学科试验的综合利弊评价

重点介绍 - 2 新的有效部位 （中药 ）

注册分类5 （中药 ） 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。 药理: 药效 毒理: 急毒、一般药理、长毒

注册分类5 （中药 ） 除按要求提供申报资料外，尚需提供以下资料： 　③申请由同类成份组成的未在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，如其中含有已上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份，则应当与该有效成份进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。

常见问题 - 前期论证不充分，类别定位不清 - 试验研究的依据不充分 - 忽视利弊的权衡

申报/文献资料：该药材不经提取，其有效部位含量 >50% - 前期论证不充分，类别定位不清 XXX 单一药材：有效部位 问题： 申报/文献资料：该药材不经提取，其有效部位含量 >50% 新的有效部位？

XXX止咳合剂 有效部位：皂苷、黄酮、多糖 资料：多糖为抗真菌作用 不支持申报的止咳适应证 资料分析：多糖为苷类结构中的糖基？ - 前期论证不充分，类别定位不清 XXX止咳合剂 有效部位：皂苷、黄酮、多糖 资料：多糖为抗真菌作用 不支持申报的止咳适应证 资料分析：多糖为苷类结构中的糖基？ 有效部位含量低于50% 评价：不符合注册分类5

- 试验研究的依据不充分 XXX 药效学：试验项目较少，试验2个剂量组 、动物数均不符合要求 一般药理：剂量偏低；动物数、组别（2个剂量组）均不符合要求。未提供机能协调试验。 长毒：2个剂量组；未提供病理检查和照片，检测指标偏少。 结论：申报资料不支持临床前安全性和有效性

- 忽视利弊的权衡 心脏疾病 XXX 注射液 一般药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制 急毒；注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，药后5min内死亡 长毒：大鼠安全范围 2倍 犬为1.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥） 生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加。 毒性与药效剂量接近，毒性明显 结论：安全范围窄，无法保证临床试验的安全性。

重点介绍 - 3 新剂型

中药 注册分类8 改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂 指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。 药理: 药效± 毒理:急毒、长毒 ±

中药 对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。

　 中药注册管理补充规定 国食药监注[2008]3号 ,1/08 （二）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究…

中药注册管理补充规定 国食药监注[2008]3号 ,1/08 　 （三）缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药代动力学参数及临床实际需要作为其立题依据，临床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在药学、生物学的对比研究试验资料… 考虑中药的特殊情况： 纯度高、有明确指标成分- PK 成分复杂的：药效比较 毒性比较

中药注册管理补充规定 国食药监注[2008]3号 ,1/08 　 第十四条　需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变生产工艺以及改变给药途径的注册申请，应以原剂型、原生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验（对照可仅设一个高剂量组）。

关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知 国食药监注[2008]287号 关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知  国食药监注[2008]287号  为做好过渡期品种集中审评工作，按照《过渡期品种集中审评工作方案》和公开、公平、公正的原则，依据《药品注册管理办法》和有关技术指导原则，国家局组织制定了《中药工艺相关问题的处理原则》、《含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》、《中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求》、《中药外用制剂相关问题的处理原则》和《中药质量控制研究相关问题的处理原则》。现予印发，自印发之日起执行。                       二○○八年六月十二日一

附件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 一、改剂型品种剂型选择的一般原则 　 改剂型后，与原剂型相比，应不会增加用药安全性方面的风险；不会降低药品的有效性；不会对临床用药的顺应性产生不良影响。 二、改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 （一）含有生药粉的制剂（除含极少量矿物药、贵细药粉末外），如不经提取，一般不宜制成分散片、泡腾片、软胶囊、滴丸等剂型。此外，药材全部粉碎入药的制剂（如丸剂）不宜改为中药颗粒剂。

（二）水溶性成分为主的制剂，一般不宜改为采用油溶性基质制成的软胶囊。 件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 （二）水溶性成分为主的制剂，一般不宜改为采用油溶性基质制成的软胶囊。 （三）由口服制剂改为含片的，可认为药物的吸收部位发生改变，应按照“改变给药途径”的要求进行相应的研究。 （五）应重视改剂型后的服用剂量、临床用药的顺应性等问题，合理选择辅料种类及用量。如片剂、胶囊剂、软胶囊剂等，一般一次服用不宜超过6片（粒），且服用剂量不超过3.0g。

三、关于几个特殊剂型的技术要求 口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。该类制剂的名称以“口腔崩解片”为宜。 1．用量：每次服用量以1片为宜，一般不超过2片。 4．口腔刺激性： 由于口腔崩解片在口腔内有一定的停留时间，应进行粘膜刺激性试验。 　　

化药 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。

16、药理毒理研究资料综述。+   21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。-根据情况   27、动物药代动力学试验资料及文献资料。 -根据情况（缓、控释制剂） 化药

问题 - 未掌握法规政策的动态变化 - 忽视剂型与临床的用药特点 - 未建立剂型择优的研究思路 - 提供试验研究的依据不充分 - 不重视剂型的综合利弊评价

注射用盐酸 XXX 特性：水中易溶解，且稳定性好 本剂型选择的系统研究？ 制成冻干粉针的依据？ 无菌保证低于盐酸XXX氯化钠注射液 -未掌握法规政策的动态变化 注射用盐酸 XXX 特性：水中易溶解，且稳定性好 本剂型选择的系统研究？ 制成冻干粉针的依据？ 无菌保证低于盐酸XXX氯化钠注射液

-忽视剂型与临床的用药特点 XXX 贴剂 适应证：治疗心绞痛 临床疾病的发病特点？ 药物疗效的强度和起效时间？ 临床疾病与剂型的适应性？

-忽视剂型与临床的用药特点 XXX （外用）粉剂 适应证：宫颈炎 - 疾病发生部位? 给药途径 - 如何给药 - 临床使用的顺应性

XXXX 缓释片 仿国外（FDA批准） 问题：规格含量明显高于国内普通制剂 - 亚洲人使用剂量依据？ - 药代：与普通制剂各单药的比较？ -忽视剂型与临床的用药特点 XXXX 缓释片 仿国外（FDA批准） 问题：规格含量明显高于国内普通制剂 - 亚洲人使用剂量依据？ - 药代：与普通制剂各单药的比较？

片剂→滴丸剂 片剂：1片/次 滴丸：12丸/次 生物等效试验 - 体积增加 - 临床服用顺应性？ - 服用剂量准确性？ - 未建立剂型择优的研究思路 片剂→滴丸剂 片剂：1片/次 滴丸：12丸/次 生物等效试验 - 体积增加 - 临床服用顺应性？ - 服用剂量准确性？

- 提供试验研究的依据不充分 片- 肠溶片 结肠炎 pH值对稳定性的影响？ 释药和吸收变化对药效、PK影响？ 局部浓度？ 局部毒性？

- 提供试验研究的依据不充分 注射用XXX 纳米粒 目的：缓释、靶向性 资料：药效、急毒、过敏 刺激、溶血 问题： PK特征-吸收、分布、排泄？ 长期毒性？

XXX片- 颗粒 - 工艺无质的改变- 减免试验？ 处方含朱砂 儿科用药关注：器官发育、代谢、排泄 考虑历史问题：安全评价的科学性 - 不重视剂型的综合利弊评价 XXX片- 颗粒 - 工艺无质的改变- 减免试验？ 处方含朱砂 儿科用药关注：器官发育、代谢、排泄 考虑历史问题：安全评价的科学性 无详细的试验数据

- 不重视剂型的综合利弊评价 XXX双效片 治疗哮喘 未进行详细的药动学、药效学研究 文献：临床应用易造成蓄积 血药浓度不易控制 - 不支持临床研究 - 推测临床风险性大

剂型选择与临床适应证 临床疾病特点、顺应性 - 用药人群 - 用药周期 - 用药部位 例：急症：丸剂、贴剂 慢性病：注射剂 腔道：喷雾剂 成人：栓剂 儿童：胶囊剂

重点介绍 - 4 新复方制剂

中药复方制剂 天然药物复方制剂 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂 化学药品复方制剂

化药 1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； 　（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； 　（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； 　（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； 　（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； 　（5）新的复方制剂； 　（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。

化药 11.属注册分类1中“新的复方制剂”，应当报送资料项目22。 说明 11.属注册分类1中“新的复方制剂”，应当报送资料项目22。 12.属注册分类1中“新的复方制剂”，一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验资料，如重复给药毒性试验显示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料项目27。 13.属注册分类1中“新的复方制剂”，如其动物药代动力学研究结果显示无重大改变的，可免报资料项目23～25。

中药 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂 6.1 中药复方制剂； 6.2 天然药物复方制剂； 注册分类6 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂 6.1 中药复方制剂； 6.2 天然药物复方制剂； 6.3 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。 天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。

未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂 注册分类6 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂 药理: 药效 毒理: 一般药理、急毒、长毒…

附件1： （9）资料项目26生殖毒性试验资料及文献资料：用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药以及遗传毒性试验阳性或有细胞毒作用等的新药），应根据具体情况提供相应的生殖毒性研究资料。

6(1) 类药理毒理试验要求 急毒、长毒 古代经典名方 主治为证候 主治为病证结合 主 要 药 效 免 (目录待定) 充分的临床资料支持 工艺、用法用量与既往临床基本一致 证的模型 与功能主治相关的药效 证的模型/疾病模型 与功能（药理作用） 相关的药效 毒性试验 急毒、长毒 当1种动物毒性明显；含毒性药材；含无法定标准药材；有十八反、十九畏等配伍禁忌，需进行第2种动物（非啮齿） *制剂安全性 (视具体剂型要求)

6(2) 类药理毒理试验要求 6 (2)类试验要求 药效 一般 药理 急毒 长毒 多组份药效、毒理相互影响的试验 – 拆方研究 (理论依据、作用机制、药代等） 无法定标准的药用物质，参照相应注册分类要求提供相关申报资料 急毒、长毒：2 种动物 *制剂安全性 (视具体剂型要求)

6(3) 类药理毒理试验要求 6 (3)类 试 验 要 求 药效 一般药理 急毒 长毒 药用物质必须具有法定标准 化药必须被国家药品标准收载 药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补）比较-拆方试验 中药、天然药物对化药生物利用度影响-药代研究 2种动物：急毒、长毒相互作用研究 *制剂安全性 (视具体剂型要求)

问题 - 适应证/功能主治定位不明确 - 组方依据不充分 - 试验研究依据不充分 - 忽视利弊的权衡

适应证/功能主治定位不明确 XXX 胶囊 功能主治 女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多… 结论 -临床定位宽泛，不明确 -因定位过宽，药效缺乏针对性 无法支持有效性

中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 抗炎镇痛+激素+利尿+中药 针对肿瘤晚期的症状 - 临床定位 - 适用人群 组方依据不充分 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 抗炎镇痛+激素+利尿+中药 针对肿瘤晚期的症状 - 临床定位 - 适用人群

XXX 片 处方：银杏叶 + 两味药材 药效：组方与单用银杏叶比较无明显优势 拆方试验：研究不充分 结论：不支持组方合理性 组方依据不充分 脑卒中 处方：银杏叶 + 两味药材 药效：组方与单用银杏叶比较无明显优势 拆方试验：研究不充分 结论：不支持组方合理性

试验研究依据不充分 适应证：治疗过敏性鼻炎 试验 - 镇痛 - 抗菌 - 抗病毒试验 - 抗过敏试验 ？ - 抗炎试验 ？

试验研究依据不充分 XXX 片 镇痛 大鼠长毒仅进行了45天 周期不支持用药>15天 临床可能反复使用 补充更长周期的长毒

试验研究依据不充分 XXXX散 含蟾酥、山慈菇 仅进行了大鼠长毒 - 补充犬最长周期毒性

忽视利弊的权衡 适应证：类风湿性关节炎 药效剂量： 5、10、20 mg/kg （P<0.01） 毒性高剂量： - 80 mg/kg ：ALT、AST升高（P<0.01） 肝组织病理异常 - 40 mg/kg ：ALT、AST升高（P<0.05） - 10 mg/kg：安全剂量

忽视利弊的权衡 XXX 胶囊 局部使用抗滴虫 处方：含白降（汞） 长毒： - 粘膜局部损伤，阴道水肿 - 肝脏毒性

重点介绍 - 5 新适应证/功能主治

化药 1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； 　（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； 　（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； 　（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； 　（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； 　（5）新的复方制剂； 　（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。

中药 附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项 （一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项： 　3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。

关注 - 药物与临床用药人群 - 新适应证的剂量、周期 - 充分的试验研究依据 - 综合利弊评价

药物与临床用药人群 氧氟沙星 增加使用人群：儿科用药 动物研究：对软骨发育影响？ 说明书：禁用于幼儿

XXXX 颗粒剂 改剂型 + 增加儿童使用 不批准理由： 儿童：已引起多起严重ADR 国外： 正进行危险/效益评估； 药物与临床用药人群 XXXX 颗粒剂 改剂型 + 增加儿童使用 不批准理由： 儿童：已引起多起严重ADR 国外： 正进行危险/效益评估； 欧盟规定<12岁禁用； 国内： 批准的口服制剂限成人使用

XXX 片 治疗:慢性病毒性肝炎 原用于带状疱疹等常见病毒性疾病 原长毒:1月 问题： 抗肝炎病毒模型药效支持？ 动物长期毒性试验支持？ 充分的试验研究依据 XXX 片 治疗:慢性病毒性肝炎 原用于带状疱疹等常见病毒性疾病 原长毒:1月 问题： 抗肝炎病毒模型药效支持？ 动物长期毒性试验支持？

XXX 软胶囊剂 新适应证：治疗病毒性疱疹、生殖器疱疹 药效学：仅单纯疱疹病毒试验 - 实验设计不合理 - 病毒谱不全，病毒株少 充分的试验研究依据 XXX 软胶囊剂 新适应证：治疗病毒性疱疹、生殖器疱疹 药效学：仅单纯疱疹病毒试验 - 实验设计不合理 - 病毒谱不全，病毒株少 - 未进行阴道感染试验

安全考虑：脓毒症休克存在多脏器功能障碍，一般有不同程度的肝、肾损害，而该药潜在肝、肾毒性，可能使损害加重 综合利弊评价 XXXX注射液 药效：内毒素性休克模型治疗 ? 疗效强度对危重病治疗要求? 安全考虑：脓毒症休克存在多脏器功能障碍，一般有不同程度的肝、肾损害，而该药潜在肝、肾毒性，可能使损害加重

综合利弊评价 XXX片 生殖毒性 一般生殖毒 + 致畸敏感期 + 围产期 + 拟定的适应证 ？

主要内容 一、新药研发概述 二、申报与研发实例浅析 三、小结

如何降低 新药研发问题？ 将才、人才、知识、经验…

安全≠ 立题成立 有效≠ 立题成立 可控≠ 立题成立 建立系统研究、评价概念

审评重点 立 题 依 据 合理性 科学性 顺应性

相互依存 互为参考 药学 临床 药理 毒理 系统工程 科学研发 规避失败

研发立项风险 有效性- 支持力度 安全性- 可接受性 患者使用- 适用性 临床成药- 可能性

立项选题着眼于 人无我有- 唯一性 人有我新- 新颖性 人新我优- 优越性

临床批件 新药证书 生产批件

谢谢! laura407@sina .com