多发性骨髓瘤的诊断与治疗 天津医科大学附属肿瘤医院 血液肿瘤科

MM的诊断、分型与预后 MM治疗模式的演进 高度重视并发症的治疗

概 述 定义：多发性骨髓瘤（MM）是由于单克隆浆细胞恶性增生、广泛浸润并分泌大量单克隆免疫球蛋白从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高粘滞综合症及肾功能不全等一系列临床表现的一种恶性肿瘤。 历史：1844 Samuel Solley报告首例 1850 William Macintype 和Henry Bence Jones发现本－周氏蛋白尿 1873 J.von Rustizky提出MM病名 1935 发现和认识蛋白电泳 M峰

MM 的流行病学 美国：白人 4/10万，黑人 10/10万以上 发病年龄：老年病，随着年龄增加发病率↑ 发病率: 约占全部肿瘤的1％，血液肿瘤的10％。 美国：白人 4/10万，黑人 10/10万以上 欧洲：2.5~3.0/10万 亚洲：1.0/10万左右 中国：无确切资料，可能在1.0-2.0/10万左右 发病年龄：老年病，随着年龄增加发病率↑ 欧美：高峰 65～70岁，中位年龄 68岁 中国：高峰 55～65岁，中位年龄 57岁 男女比例：男性：女性约为2-2.5:1

多发性骨髓瘤的主要临床表现/并发症 骨髓浸润 高钙血症 骨质破坏 骨痛 神经系统症状 无功能性免疫球蛋白免疫缺陷 单克隆蛋白 淀粉样变性 感染 高粘血症 贫血，出血 肾功能衰竭 细胞因子释放 高钙血症 骨质破坏 骨痛 神经系统症状

骨髓瘤特征性表现 骨髓瘤细胞 血清蛋白电泳或尿蛋白电泳中的单株峰 骨质疏松 溶骨性病变

多发性骨髓瘤的脊柱溶骨性破坏 多发性骨髓瘤的髓外侵润（髓外浆细胞瘤） Perirenal involvement (extramedullary plasmacytoma)

有症状骨髓瘤诊断标准 ● 血清和/或尿中有M蛋白 ● 骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤 通常以10% 为标准 ● 相关器官或组织受损

非分泌型骨髓瘤诊断标准 ● IF法血清和/或尿中无M蛋白 ● 骨髓中克隆性浆细胞≥10%，或者浆细胞瘤 ● ROTI ● 骨髓中克隆性浆细胞≥10%，或者浆细胞瘤 ● ROTI ● 免疫过氧化物酶或免疫荧光检测浆细胞内为单克隆免疫球蛋白

Initial Diagnostic Evaluation History and physical examination Blood workup CBC with differential and platelet counts BUN, creatinine Electrolytes, calcium, albumin, LDH Serum quantitative immunoglobulins Serum protein electrophoresis and immunofixation β2-microglobulin Serum free light chain assay Urine 24-hr protein Protein electrophoresis Immunofixation electrophoresis Other Skeletal survey Unilateral bone marrow aspirate and biopsy evaluation with immunohistochemistry or flow cytometry, cytogenetics, and FISH MRI as indicated BUN, blood urea nitrogen; CBC, complete blood count; FISH, fluorescence in situ hybridization; LDH, lactate dehydrogenase; MRI, magnetic resonance imaging; UIFE, urine immunofixation electrophoresis; UPEP, urine protein electrophoresis.   NCCN Practice Guidelines. V.1.2011. 10 10

IMWG Classification of Active MM High Risk (25%) FISH Del 17p t(4;14)* t(14;16) Cytogenetic deletion 13q Standard Risk (75%)* All others, including: Hyperdiploidy t(11;14) t(6;14) IMWG, International Myeloma Working Group; MM, multiple myeloma; PCLI, plasma cell labelling index.   *Patients with t(4;14), β2-M < 4 mg/L and Hb ≥ 10 g/dL may have intermediate-risk disease. Dispenzieri A, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:323-341. Fonseca R, et al. Leukemia. 2009;23:2210-2221. Munshi N, et al. Blood. 2011;117:4696-4700 11 11

多发性骨髓瘤的分型 IgG型 IgA型 轻链型 40％～50％，血中具有较高 M蛋白水平，免疫球蛋白水平很高，易于感染，肿瘤相对生长缓慢，高钙血症和淀粉样变少见。 IgA型 15％～20％高粘滞血症高钙血症感染和淀粉样变少见，髓外浸润较常见，预后较IgG型差 轻链型 20%，以λ轻链居多易并发肾功能不全，骨骼损害严重，病程进展较迅速，预后较IgG型和IgA型差

多发性骨髓瘤的分型 IgD型 IgM型 双克隆型或多克隆型 IgE 型 罕见 国外在1％～3％，我国比例在5％－10％。此型患者发病年龄偏轻，以50岁以下男性多见，易出现肝脾肿大，淀粉样变常见，多数患者有本周氏蛋白尿，轻链成分主要为λ，易合并高钙血症和肾功能不全，骨质硬化多见，生存期短，预后不良。 IgM型 易出现高粘滞血症 双克隆型或多克隆型 0.5％～2.5%，临床表现无明显的特殊性。 IgE 型 罕见

Durie 和Salmon分期标准(1975) 分期 瘤细胞数 分期标准 分期 瘤细胞数 分期标准 I期 <0.6x1012/m2 1) HB>100g/dl；2）血清钙正常 3）X线无溶骨病变； 4）IgG<50g/L；IgA<30g/L 轻链型：<4g/24h II期 0.6-1.2x1012/m2 非 I、非III III期 > 1.2x1012/m2 1) HB<85g/L; 2)血钙>12mg/dl 3）进展性溶骨性病变 4） IgG> 70g/L；IgA > 50g/L 尿轻链型> 12g/24h A:血肌苷<2.0mg/dl; B:血肌苷 > 2.0mg/dl

Greipp, PR et al. J. Clin. Oncol. 23:3412, 2005. 国际分期系统（ISS） 分期 b2M 白蛋白 N 总生存期 I <3.5 ≥3.5 2401 62 mos. II ≥3.5 -<5.5 <3.5 或 3278 44 III ≥5.5 2770 29 国际骨髓瘤工作组研究了 11,171例病人, 多变量分析发现，只有 b2微球蛋白及白蛋白是预后因子. Greipp, PR et al. J. Clin. Oncol. 23:3412, 2005.

Greipp, PR et al. J. Clin. Oncol. 23:3412, 2005. 分期与预后的关系 三期间有显著的生存差异 (P < 0.0001) 与Durie-Salmon分期相比，有更好的预测结果 但仍未包括细胞遗传学指标 Greipp, PR et al. J. Clin. Oncol. 23:3412, 2005.

IMF 分期：细胞遗传学和β2m的影响 IFM 数据: 513 病例 t (4;14) 或 17p缺失 8% 总生存率 无13q-; t (4;14); 17p缺失 血清β2M < 4 IFM 数据: 513 病例 t (4;14) 或 17p缺失 血清β2M > 4 8% 总生存率 Herve Avet Loiseau, et al. Blood. 2007.

MM的诊断、分型与预后 MM治疗模式的演进 高度重视并发症的治疗

多发性骨髓瘤的常规化疗药物 Class I: 糖皮质激素 Class II: 细胞毒性药物 烷化剂药物 – 长期低剂量给药或大剂量 蒽环类抗生素 – 短期使用 Nitro 硝基； nitrogen 氮

初治患者常规化疗的缓解率欠佳 研究 病例 方案 CR/nCR CR+PR 干细胞 采集 参考文献 Rajkumar 100 Dex 0% 干细胞 采集 参考文献 Rajkumar 100 Dex 0% 50% Yes JCO 2006 Goldschmidt 203 VAD 3% 63% ASH 2005 Rifkin 97 DVd 43% Cancer 2006 IFM90 VMCP 5% 52% Yes/No NEJM 1996 Palumbo 126 MP 7% 48% No Lancet 2006

1.4% SD 1.4 (log-rank 2P > .1; NS) 常规化疗OS：联合化疗 vs MP方案 27 项随机试验; 6633名患者 1 2 3 4 5 6+ 100 90 – Allocated cct (% ± SD) 80 MP VBMCP VMCP VBAP ABCM MOCCA – Allocated MP (% ± SD) 70 60 预期存活患者比例 50 40 Cct: combination chemotherapy 30 24.4% 19.4% 20 1.4% SD 1.4 (log-rank 2P > .1; NS) 23.0% 18.0% 10 1 2 3 4 6 年 5 Myeloma Trialists' Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:3832

MP与多药联合化疗的比较

ASCT与常规化疗的比较 临床效果 IFM随机对照研究: N=200, 随访7年 ASCT CT CR 38％ 14％ EFS 16% 8% OS 43％ 25％ 非随机对照：初治反应率75～90％， CR 20～60％

ASCT vs CT in MM Attal M, et al. N Engl J Med. 1996;335:91-97.

ASCT明显提高MM的CR和生存

单次与双次ASCT治疗MM比较 （N Engl J Med 2003;349:2495-502）

传统治疗模式 初治诱导治疗 适合移植者 不适合移植者 －常规化疗 －非烷化剂药物 －烷化剂药物 移植患者：短程诱导治疗后大剂量烷化剂治疗 短程诱导治疗（糖皮质激素） 大剂量化疗（烷化剂） 非移植患者 长期低剂量 烷化剂 + 糖皮质激素 移植患者：短程诱导治疗后大剂量烷化剂治疗 非移植患者：长期烷化剂治疗12 -18个月

传统治疗的目标和策略 治疗目标 治疗策略 获得缓解(疾病控制)，达到本次治疗的平台期 并不强调获得缓解的程度 适合移植者 不适合移植者 “干细胞移植支持下的大剂量化疗”的地位在于：是获得缓解和延长缓解持续时间的重要手段 不适合移植者 烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长18个月

新型药物的应用显著提高了CR率和总缓解率 多发性骨髓瘤治疗的新型药物 Class I: 糖皮质激素 Class II: 细胞毒性药物 烷化剂药物 – 长期低剂量给药 或 大剂量 蒽环类抗生素 – 短期使用 Class III: 免疫调节药物 Class IV: 蛋白酶体抑制剂 MM治疗的两类新型药物 新型药物的应用显著提高了CR率和总缓解率

治疗多发性骨髓瘤的新药 沙利度胺 硼替佐米 雷利度胺 （反应停） （万珂）

反应停及反应停联合方案治疗R/RMM Study Regimen No. of Pts ORR CR (No. of Pts) Singhal, 1999 Thalidomide 200-800 mg/day 84 32% 2 Barlogie, 2001 169 37% 3 Kumar, 2003 32 31% Richardson, 2004 Thalidomide 200-600 mg/day 30 43% Dimopoulos, 2001 Thalidomide 200-400 mg + Dexamethasone 20 mg 44 55% Palumbo, 2001 Thalidomide 100 mg + Dexamethasone 40 mg 77 66% Dimopoulos, 2004 Thalidomide/Dexamethasone/ Cyclophosphamide 53 60% Garcia-Sanz, 2004 49 68% 5 Thalidomide was introduced for the treatment of MM because of its antiangiogenic properties. Initially, it was tested for activity alone and in combination with other drugs in patients with relapsed/refractory MM, but it is now used across all stages of the disease.

沙利度胺一线治疗MM MDACC MAYO ECOG 方案 TD DT TD D 病例数 130 50 103 107 病例数 130 50 103 107 ≥PR(%) 69 64 69* 51* DVT 24 5# 18 3 * P<0.05, # 应用抗凝治疗预防

MP vs. MPT ——在新诊断老年MM中的疗效 方案 N PFS(月) P值 OS(月) MP 191 17.2±1.5 <0.0001 30.3±5.8 0.0008 MPT 124 29.5±3.6 >56

以雷利度胺为基础的一线化疗方案 研究 病例数 方案 CR/nCR CR＋PR 参考文献 Rajkumar 99 Thal+Dex 4% 63% JCO 2006 34 Lenal+Dex 38% 91% Blood 2005 Niesvizky 35 Lenal+Dex+Clar 36% 86% ASH 2005

蛋白酶体抑制剂—硼替佐米 NFkB PS-341 IkB Ubiquitin Proteosome VCAM-1 VEGF IL-6

硼替佐米单药治疗R/RMM 研究项目 例数 ORR CR/ nCR OS (Ms) TTP DOR SUMMIT, 2003, 2006 193 28% 10% 17 7 12.7 CREST, 2004 53 38%* 4%* Not Reached 11*† 13.7*† 30%‡ 11%‡ 26.7‡ 7†‡ 9.5†‡ Richardson. N Engl J Med. 2003;248:2609; Richardson. Cancer. 2006;106:1316; Jagannath. Br J Haematol. 2004;127:165.

硼替佐米联合化疗显著提升CR率 研究 N 方案 CR/nCR CR+PR 参考文献 Jagannath 49 Bort +/- Dex 干细胞 收集 参考文献 Jagannath 49 Bort +/- Dex 18% 88% Yes ASH 2006 Harousseau 48 Bort + Dex 21% 67% Hematol 2006 Orlowski 29 Bort/PLD 28% 80% Oakervee 21 PAD 29% 95% BrJH 2005 Jakubowiak 28 Bort/PLD/ Dex 32% 89% Phase II studies incorporating bortezomib, alone, or in combinations with glucocorticoids or doxorubicin is shown on this slide. Now for the first time we can get CR rates of 30% with the addition of a novel agent to the induction therapy without resorting to transplant. 38

新药联合移植的疗效更佳 研究 病例 方案 CR/nCR CR+PR 参考文献 IFM90 100 Autograft x 1 38% 81% NEJM 1996 Child 200 44% 86% NEJM 2003 IFM94 42% 84% Autograft x 2 50% 88% Oakervee 21 PAD/ 57% 95% BrJH 2005 Harousseau 42 Bort/Dex/ 54% 90% ASCO 2005

MM的新治疗模式 初发诱导治疗 + 新型药物 移植 非移植 年龄≤65岁 年龄>65岁 + 新型药物 + 新型药物 治疗目标：CR Bort + Dex, PAD Len + Dex TD, VTD 治疗目标：CR SCT 作为巩固治疗的手段 + 新型药物 MPT MPV MPR 治疗目标：CR 注：Lenalidomide尚未列为一线治疗用药

MM的诊断、分型与预后 MM治疗模式的演进 高度重视并发症的治疗

多发性骨髓瘤的维持治疗 沙利度胺 雷利度胺 万珂

对症支持治疗 贫血的治疗 骨病的治疗 肾病的治疗 高钙血症的治疗

贫血治疗 将血色素提高到110－120g/L对生活质量的提高最显著。

高钙血症 水化/速尿 双磷酸盐 激素和/或降钙素

骨病 双磷酸盐： 所有有骨病变者均可应用 冒烟型和Ⅰ型MM处于临床试用 长期应用者须监测肾功能 放疗：10–30 Gy 难控制、接近病理性骨折及脊髓压迫的疼痛 控制照射部位 外科会诊：椎体整形术

肾功能不全治疗 化疗 透析

总结：MM的总体治疗策略 诱导 巩固 维持 或 无维持 初始治疗 诱导: VAD or VDD 沙利度胺+地塞米松 MP or MPT 大剂量化疗 强的松 / 地塞米松 沙利度胺+地塞米松 二次移植 自体+ 新药巩固 雷诺度胺 +地塞米松 硼替佐米组合…其他 雷诺度胺+ 地塞米松 硼替佐米+地塞米松 硼替佐米+ 阿霉素 硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松 MPR 其他组合 或 无维持

谢谢！