杨树森 教授 有出血倾向的冠心病患者抗凝溶栓治疗 哈尔滨医科大学附属第一医院 PCI术后并发消化道出血alimentary tract hemorrhage H2 receptor antagonist H2 blockers Gastrointestinal bleeds make up 50% of all spontaneous bleeding events during the initial phase of ACS.

内 容 冠心病患者出血对预后的影响 出血风险评估和定义 有出血倾向冠心病患者抗凝治疗 有出血倾向的冠心病患者溶栓治疗

大出血患者院内死亡率 ** ** ** ** 50 (%) 40 30 患者院内死亡率 20 10 未大出血 大出血 22.8 18.6 16.1 15.3 10 7.0 5.1 5.3 3.0 总体 不稳定心绞痛 ST段抬高型MI 非ST段抬高型MI **P<0.001 Moscucci M et al.Eur Heart J 2003;24:1815-23.

贫血对ACS预后预测价值 Hb是心血管不良事件的独立预测因子 （Arant等 ） ---Hb每增加1.0g/L，心血管事件危险降低20％ ---有贫血的人群发生心血管事件的危险比无贫血的人群增加41％ Arant CB. J Am Coll Cardiol. 2004;43: 2009–2014. Sarnak MJ. J Am Coll Cardiol. 2002;40:27–33.

出血导致发病率/死亡率较高的可能机制 激活凝血系统而引起缺血事件反弹 发生出血事件后停止抗血栓治疗 低血压或输血的不良反应 出血和不良转归的常见危险因素

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Rao AK et al. JACC 1988;11:1-11; Stone GW et al. NEJM 2006;355:2203-16 Bleeding Definitions Bleeding with >5 g/dL fall in hgb TIMI Major Intracranial bleeding Intraocular bleeding Access site bleed requiring intervention ≥ 5 cm hematoma at puncture site ACUITY and HORIZONS Major Bleeding Reoperation for bleeding Blood product transfusion Hgb  ≥3g/dL with an overt source Hgb  ≥4g/dL w/o overt source TIMI Minor Retroperitoneal bleeding Gross hematuria or hematemesis Rao AK et al. JACC 1988;11:1-11; Stone GW et al. NEJM 2006;355:2203-16 8 8

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治疗原则 Prevention of bleeding encompasses the choice of： safer drugs appropriate dosage (according age, sex, and CrCl) reduced duration of antithrombotic treatment

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SYNERGY 研究入选病人分组图示 连贯治疗组（更客观可信的结果） 6138 名患者 随机治疗期间 同样的药物 非连贯治疗组 SYNERGY 研究入选病人分组图示。 在分组过程中，出现了交叉给药。Consistent UFH/Enoxaparin 上图提示了交叉给药和连贯治疗的两组，需要分别对全部治疗/连贯治疗组进行分析。 研究证实，交叉给药增加患者出血风险，且降低了依诺肝素使用的有效性。 连贯治疗组（更客观可信的结果） 6138 名患者 随机治疗期间 同样的药物 非连贯治疗组 随机治疗期间使用的抗凝药物 与随机之前的不一致

连贯治疗组依诺肝素可显著提高6个月存活率 全体患者 (n = 9,957) 连贯治疗的患者 6个月时未发生死亡/MI的患者比例 UFH 1 – 0.95 – 0.9 – 0.85 – 0.8 – 0.75 – 0.7 – | | | | | | | 0 30 60 90 120 150 180 6个月时未发生死亡/MI的患者比例 HR (95% CI) = 0.98 (0.89, 1.07) UFH 依诺肝素 随机分组后的天数 全体患者 (n = 9,957) 1 – 0.95 – 0.9 – 0.85 – 0.8 – 0.75 – 0.7 – | | | | | | | 0 30 60 90 120 150 180 HR (95% CI) = 0.85 (0.75, 0.95) 随机分组后的天数 6个月时未发生死亡/MI的患者比例 UFH 依诺肝素 连贯治疗的患者 (n = 6,138) Ref ? HR = 危险比 Mahaffey KW, et al. JAMA. 2005;294:2594-600.

连贯治疗组依诺肝素安全性与 UFH 相当 P = NS P = NS P = NS P = NS ESC, MUNICH 28th SEPT 2004

随机分组后接受依诺肝素治疗的患者中有12%换成UFH治疗，接受UFH治疗的患者中有4%换成依诺肝素治疗 交叉使用抗凝药增加PCI患者出血危险 依诺肝素 UFH (n = 4,993) (n = 4,985) P % GUSTO 严重出血 2.7 2.2 0.08 需要全血输血 17.0 16.0 0.155 TIMI大出血: 临床 9.1 7.6 0.008 CABG相关 6.8 5.9 0.081 非CABG相关 2.4 1.7 0.025 血红蛋白下降 15.2 12.5 0.001 随机分组后接受依诺肝素治疗的患者中有12%换成UFH治疗，接受UFH治疗的患者中有4%换成依诺肝素治疗

2007ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据 -- 抗凝交叉的建议 ACC/AHA 指南对于抗凝交叉的建议 从 PCI 前到整个 PCI 治疗过程中应维持一致的抗凝用药 ESC 指南对于抗凝交叉的建议 无论用哪种抗凝药物，在 PCI过程中应维持初始用药 使用磺达肝癸钠者，可加用标准剂量的 UFH （50-100 IU/kg，静推）

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Quadruple Endpoint 30 Day Primary Endpoint Components p <0.001 Medicines公司日前已经完成了REPLACE-2研究所需的6000名患者的纳入采证工作。REPLACE-2的研究对象为接受了冠脉介入术（PCI或血管成形术）的患者。该研究用于评估Medicines公司的主导产品—Angiomax®（比伐卢定），作为当前血管成形术（包括冠脉支架）治疗产品和技术中基础抗凝方法的疗效。Cleveland临床中心和Medicines公司联合实施了REPLACE-2研究，分别由Eric J. Topol博士出任主席和A. Michael Lincoff博士出任首席研究者。公司计划将在2002年底宣布其最主要市场数据结果。 REPLACE-2是一个随机、双盲的试验，纳入了美国、加拿大、西欧和以色列等233个临床医疗点的患者。一组随机患者采用肝素加GP IIb/IIIa抑制剂治疗。另一随机组的患者采用比伐卢定加短期使用的GP IIb/IIIa抑制剂，其他环境条件相同。GP IIb/IIIa抑制剂是抗血小板产品，通常使用在现代的血管成形术中。各研究点选择GP IIb/IIIa抑制剂是建立在既往的实践结果上的。 研究评估的标准临床终点主要有30天内出现的死亡、心肌梗塞、血管的再成形和临床明显的出血。研究还检验了PCI术后30天的保健总成本。另外随访将持续到术后6个月和1年。 比伐卢定是小分子的，可逆的，直接凝血酶抑制剂，在临床试验中证实可以减少球囊血管成形术后患者的死亡率、心肌梗塞和血管再成形术的发生。另外，比伐卢定与出血并发症的明显减少有关。它的益处在高危患者中表现出高度的一致性，这点与其他表现出的减少高危患者效用性的因素不同。减少这些并发症不仅可以为患者提供更好的保健，而且可以节约医疗机构的成本。 比伐卢定可以用做接受PTCA的不稳定型心绞痛患者的抗凝药物。目前主张与阿司匹林合用。大多数（超过10%）比伐卢定的并发症主要有背痛、疼痛、恶心、头痛和高血压。这些并发症事件在比伐卢定和肝素组中都进行了比较。比伐卢定在活动性出血或对该药物或成分过敏的患者中不宜使用。另外，不明原因的血压或血球容积下降，任何不明原因的综合征，以及可能导致出血性事件时，应慎用或终止使用比伐卢定。

HORIZONS 30 Day Bleeding Endpoints UFH + GP IIb/IIIa (N=1802) Bivalirudin (N=1800) P Value Protocol Major, non CABG* 8.3% 4.9% <0.0001 Protocol Major, All 10.8% 6.8% Protocol Minor 15.4% 8.6% Blood transfusion 3.5% 2.1% 0.01 TIMI Major 5.0% 3.1% 0.003 TIMI Minor 4.6% 2.8% 0.008 TIMI Major or Minor 9.6% 5.9% GUSTO LT** or Severe 0.6% 0.4% 0.65 GUSTO Moderate GUSTO LT or Sev or Mod 5.6% Non-Access Site ## 2.6% 1.1% 0.0009 GI Bleeding 0.5% 0.1% 0.10 *Primary endpoint; **Life threatening ## Intracranial bleeding, Intraocular, GI, GU, Pleural, Pulmonary, Head and Neck, Epistaxis, Haemoptysis, Haematemesis, Gingival, Malaena Data on file: The Medicines Company

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tamponade

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溶栓治疗--相对禁忌症 （1）高血压 > 180/110 mmHg （2）脑内疾病 （3）正在应用治疗剂量的抗凝药 INR ≥2.0-3.0 （4）出血倾向 （5）近期创伤 2-4周内 头外伤、CPR、外科大手术<3W （6）不能压迫的血管穿刺 （7）近期（2-4W）脏器出血 （8）曾使用过SK（尤其在5天-2年内）或曾过敏,间隔4年 （9）妊娠 （10）活动性消化性溃疡 （11）慢性严重高血压病史 27

溶栓注意事项 下列特殊情况需注意： 有发生致命性出血风险的患者（严重肝肾疾病、恶液质、终末期肿瘤）应选择PCI而非溶栓治疗。 合并心源性休克的患者应该紧急进行血运重建治疗，如PCI或CABG。如无条件或上述治疗明显延迟，可考虑进行溶栓治疗。 右室心肌梗死的患者常常合并低血压，尽管溶栓疗效不确切，但如不能行PCI，仍可考虑溶栓治疗。 心肺复苏过程中进行溶栓可能无效。

不同溶栓药物主要特点的比较 溶栓药物 常规剂量 纤维蛋白特异性 抗原性及过敏反应 纤维蛋白原消耗 90分钟再通率(%)# TIMI 3级血流(%) 尿激酶 150万单位 60分钟 否 无 明显 未知 链激酶 30～60分钟 有 50 32 阿替普酶 100mg 90分钟 是 轻度 75 54 瑞替普酶 10MU×2 每次>2分钟 中度 83 60 替奈普酶 30～50mg 根据体重* 极小 63 注：* 体重＜60 kg，剂量为30 mg；每增加10 kg，剂量增加5 mg；直至体重＞90kg，最大剂量为50 mg； 　　# 不同临床试验种不同剂量方案的冠状动脉开通率略有不同

不同溶栓药物出血比较 颅内出血发生率：SK：0.1-0.4% tPA家族:0.6-1.2%，2－3倍于前者 脑出血发生率：nPA>t-PA>TNK-tPA 重组组织型纤维蛋白溶酶原激活荆（nPA） 拉诺普酶（nPA）是t-PA的中间缺失突变体。动物中nPA与野生型t-PA比较，溶栓开通增加10倍。该药在人体的半衰期为37分钟，故适用于单次静注。 替奈普酶（TNK-tPA） 尿激酶 urokinase

总 结 给予抗栓药物前应首先进行出血风险评估，高危病人给予干预； 交叉使用抗凝药物出血危险增高，在整个治疗中应维持连贯性抗凝治疗； 总 结 给予抗栓药物前应首先进行出血风险评估，高危病人给予干预； 交叉使用抗凝药物出血危险增高，在整个治疗中应维持连贯性抗凝治疗； 选用安全的药物：有出血倾向病人优先选用Bivalirudin 和Fondaparimux降低出血风险； 关注出血危险，根据年龄、体重和肾功能等调整给药方案；出血高危缩短抗栓药物疗程； 有出血倾向的AMI患者建议首先PCI治疗，而非溶栓。

前世不忘,后世之师 谢谢！