国家级精品课 药物化学 沈阳药科大学药物化学教研室
国家级精品课药物化学 第十一章 抗高血压药物 一、作用于交感神经系统的药物 二、血管扩张药 三、血管紧张素转换酶抑制剂 第十一章 抗高血压药物 一、作用于交感神经系统的药物 二、血管扩张药 三、血管紧张素转换酶抑制剂 四、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 五、钙通道阻滞剂（1，4-二氢吡啶类 ） 六、钙通道阻滞剂（苯硫氮卓类和芳烷基胺类 ） LOGO
国家级精品课药物化学 五、钙通道阻滞剂 1．钙通道阻滞剂的作用机理 Ca2+是兴奋-收缩偶联作用的关键元素； 钙离子拮抗剂通过连接在位于L通道的α1亚单位内的特异性受体部位而发挥作用； 维拉帕米、地尔硫卓和1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂三者与受体结合的相互关系：维拉帕米与其受体的结合抑制了地尔硫卓和1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂与它们各自的受体的结合，同样地，地尔硫卓或1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂与其受体的结合也抑制维拉帕米的结合。 LOGO
国家级精品课药物化学 2. 钙通道阻滞剂依其化学结构将其分为四类： 1，4-二氢吡啶类（如硝苯地平） 苯基烷基胺类（如维拉帕米） 苯并噻嗪类（如地尔硫卓） 二氨基丙醇醚类（如苄普地尔）
国家级精品课药物化学 3. 1，4-二氢吡啶类 Hantzsch反应生成一个对称化合物，在这个化合物的结构中，3、5位有两个相同的酯，而1、6位是两个相同的取代烷基。通过后续对C4取代基，C3和C5的酯，C2和C6的烷基以及N1-H取代基修饰，确定了这类化合物的基本结构。 LOGO
国家级精品课药物化学 (1) 1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂的作用特点 1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂为特异性高，作用很强的一类药物，具有很强的扩血管作用，在整体条件下不抑制心脏，适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等，可与β-受体阻滞剂，强心甙合用。 硝苯地平及其它的钙离子阻滞剂主要有以下特点： 更高的血管选择性； 针对某些特定部位的血管系统(如冠状血管，脑血管)，以增加这些部位的血流量； 减少迅速降压和交感激活的副作用； 改善和增强其抗动脉粥样硬化作用。
国家级精品课药物化学 （2） 1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂的构效关系 1,4-二氢吡啶环是必需结构，吡啶无活性，1位N不被取代为佳； 2,6-位取代基应为低级烷烃，但氨氯地平例外； 3,5-位取代基酯基是必要结构，若为其他吸电基团，如 -NO2，则活性降低； 若C4有手性，立体结构有选择作用； 4位取代苯基上以邻、间位取代为宜， 可“锁定”1，4-二氢吡啶环的构型。 LOGO
国家级精品课药物化学 （3） 硝苯地平（Nifedipine） 化学名称为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶3，5-二羧酸二甲酯。 硝苯地平是第一个上市的1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，也是唯一一个结构对称的化合物。 LOGO
国家级精品课药物化学 化学稳定性：在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物，其中光催化氧化反应除了将二氢吡啶芳构化以外，还能将硝基转化成亚硝基。
国家级精品课药物化学 体内代谢：1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂被肝脏细胞色素P450酶系（CYP50）氧化代谢，产生一系列失活的代谢物。二氢吡啶环首先被氧化成一个失活的吡啶类似物，随后这些代谢物通过水解、聚合以及氧化进一步被代谢。
国家级精品课药物化学 药物-食物相互作用：1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂与柚子汁联合用药，将导致药物系统浓度的增加，机理：柚子汁中的黄酮类和香豆素类化合物抑制了肠内的CYP50，延缓药物代谢速度。 硝苯地平的合成：
国家级精品课药物化学 （4）氨氯地平（Amlodipine） 化学名为(±) -2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢- 6-甲基-3,5-吡啶二甲酸,3-乙酯,5-甲酯 本品的1，4-二氢吡啶环上所连接的两羧酸酯结构不同，使其4位C原子具手性。但目前临床仍用外消旋体。
国家级精品课药物化学 本品既作用于Ca2+通道的1，4-二氢吡啶类结合位点也作用于硫氮卓类结合位点，因此，起效较慢，但作用时间较长。 可直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用。可扩张外周小动脉，使外周阻力降低，从而降低心肌耗氧量。另外扩张缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠心病人的心肌供氧量增加。 用于治疗高血压和缺血性心脏病。
国家级精品课药物化学 氨氯地平的合成