化学原料药的管理与技术评价要求 霍秀敏 国家食品药品监督管理局 药品审评中心 2010年3月

主 要 内 容 一、SFDA对原料药的管理 二、CMC资料要求与评价要点 三、存在问题及解决办法 四、小结

一、SFDA对原料药的管理 《药品注册管理办法》第二十五条：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。 -----原料药要经过SFDA审批 -----获得注册证后方可生产销售

《药品注册管理办法》第九十五条:“申请进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。”

二、CMC资料要求与评价要点 原则：进口与国内研制药物的要求一致 合成工艺研究及文献资料 结构确证试验及文献资料 质量研究试验及文献资料 质量标准及起草说明，标准品或者对照品的来源及纯度等 三批样品的检验报告书 稳定性试验资料 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准

制备工艺 合成工艺研究及文献资料 工艺路线设计的依据 完整的工艺过程（化学反应方程式，起始原料，各步反应类型、反应条件及反应中间体，终产物的纯化/精制方法等） 影响质量的关键合成步骤和关键工艺参数 如果使用了特殊试剂、溶剂、催化剂，或特殊反应条件，应予以说明 各重要起始原料及关键中间体的内控标准，包括主要项目和限度，手性原料及手性中间体应包括手性控制指标 工艺过程控制方法（HPLC法或TLC法控制反应进程），各反应中间体的定性鉴别（熔点/沸点、比旋度、IR法、NMR法、质谱法），并与文献数据进行比较

制备工艺 重点关注：中试放大及用于制备临床样品的工艺，包括生产地点，批次与批量，起始原料、试剂、溶媒及中间体的质控指标，关键步骤的工艺参数范围，有机溶剂的使用情况，杂质的研究及分析方法验证等

制备工艺 生产工艺及其验证 重点关注：生产规模，以及与小试、中试规模的工艺路线，起始原料、反应试剂、溶剂的级别（由分析纯放宽至化学纯或工业纯），工艺参数等有无变化 生产工艺验证方案及验证报告（验证批次、规模、验证的关键工艺参数，以及结果评价等） 评价：拟定工艺商业化生产的可行性及使用规定的原材料和设备条件下，按拟定工艺能否稳定地生产出符合预定质量标准的产品

结构确证试验及文献资料 结构确证 化学名称、分子结构式（包括立体构型）、分子式、分子量 测试样品的精制方法及纯度（纯度测定方法） 如果为仿制药，可获得对照品，应提供对照品的来源、纯度等信息 测试方法（元素分析、紫外光谱、红外光谱 、质谱、核磁共振波谱、热分析、粉末X-射线衍射等），所用仪器及测试条件，包括针对立体构型、结晶溶剂（或结晶水）与晶型等的测试

重点关注：所用方法是否与其结构测试需求相符，平面结构、立体构型、晶型、结晶溶剂及结晶水的测试结果是否与目标产物相符，或与被仿品一致 结构确证 重点关注：所用方法是否与其结构测试需求相符，平面结构、立体构型、晶型、结晶溶剂及结晶水的测试结果是否与目标产物相符，或与被仿品一致

质量研究 质量研究试验及文献资料 质量研究试验包括研究项目的确定及方法学研究 --研究项目的确定 --方法学研究包括方法的选择与方法验证

质量研究 --确定研究项目 根据产品特性，制备工艺及稳定性研究结果确定质量研究项目 研究项目包括：性状（外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性等）、理化性质（熔点、比旋度、溶解性、吸收系数等）、鉴别、检查（一般杂质：氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等，杂质：在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，异构体，以及贮藏过程中的降解产物等，残留溶剂，晶型，粒度，干燥失重或水分，溶液的澄清度与颜色，酸碱度等）和含量测定 供注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查细菌内毒素或热原、无菌等

重点关注：质量研究项目是否全面（既要考虑一般性要求，又要有针对性），能否充分反映产品的特性及质量变化的情况 原料药重点考虑在制备过程中所用的起始原料及试剂、反应中间体及副反应产物，以及有机溶剂等对终产品质量的影响

质量研究 --方法的选择与方法验证 针对选定的研究项目及试验目的选择分析方法 方法的选择要有依据，包括文献的及试验的依据 常规项目可采用药典收载的方法 杂质检查和含量测定通常要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优选择 所用的分析方法均应进行方法验证

重点关注：鉴别项方法的专属性，检查项方法的专属性、灵敏度和准确性，含量测定方法的准确性和重复性等，方法验证结果能否确认方法的可行性 质量研究 重点关注：鉴别项方法的专属性，检查项方法的专属性、灵敏度和准确性，含量测定方法的准确性和重复性等，方法验证结果能否确认方法的可行性

质量标准 质量标准及起草说明，标准品或者对照品的来源及纯度等 ----质量标准由检测项目、分析方法和限度三方面内容组成 ----分析方法应经方法验证确认可行后方能作为质量标准中采用的方法

质量标准 质量标准项目和限度的确定 --项目的设置既要有通用性，又要有针对性（针对产品自身的特点），并能灵敏地反映产品质量的变化情况 --限度的确定首先应基于对药品安全性和有效性的考虑，并应考虑分析方法的误差。在保证产品安全有效的前提下，可以考虑生产工艺的实际情况，以及兼顾流通和使用过程的影响 研发者应注意工业化生产规模产品与进行安全性、有效性研究样品质量的一致性 ----也就是说，商业生产产品的质量不能低于进行安全性、有效性试验样品的质量，否则要重新进行安全性、有效性评价

质量标准 重点关注：质量标准中控制产品质量的项目能否反映产品的特性和质量变化情况，方法的可行性和操作的简便性、以及限度的科学性和合理性，质量标准能否有效控制产品批间质量的一致性

质量标准 质量标准的起草说明 质量标准的起草说明是对质量标准的注释，研发者在起草说明中详述质量标准各项目设置及限度确定的依据（注意列出有关的研究数据、实测数据和文献数据），以及部分研究项目不订入质量标准的理由等

标准品或者对照品的来源及纯度等 如为自制标准品或者对照品，应提供标化试验资料 质量标准 标准品或者对照品的来源及纯度等 如为自制标准品或者对照品，应提供标化试验资料 重点关注：标准品或者对照品来源的合法性，标化试验方法的科学性、试验结果的可靠性

提供连续三批样品按照质量标准进行全检的检验报告 三批样品的检验报告书 提供连续三批样品按照质量标准进行全检的检验报告 并有质量部门负责人的签字

稳定性试验资料 稳定性试验样品的批次、批号、规模、包装情况 稳定性试验方案（影响因素试验、加速试验和长期试验，以及考察的质量指标） 采用的检测方法 试验结果及对结果的分析评价 上市后稳定性试验方案及承诺

稳定性研究 重点关注：稳定性试验样品是否具有代表性，研究内容是否全面（影响因素试验、加速试验和长期试验），考察的质量指标是否合理并能反映样品质量的变化情况，放置条件和考察时间是否合理，检测方法和限度要求是否合理 稳定性试验方案设计、实施及考察结果是否支持包装、贮藏条件及有效期（重检期）

包材和容器 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 基于我国现行的药品管理办法，作为药品重要组成部分-----直接接触药品的包装材料和容器必须经过SFDA批准，故应提供药包材注册证及质量标准等 重点关注：所用包材是否获得药品包装用材料和容器注册证，以及包材对药品贮存、运输等的适用性

三、存在问题及解决办法 原则：进口与国内研制药物的要求一致 国内原料药申请注册，均按照SFDA《药品注册管理办法》附件2要求提交申报资料

原料药申报资料要求与国内原料药注册要求一致√ 对外购原料药生产制剂的进口注册申请 原料药申报资料要求与国内原料药注册要求一致 存在问题及解决办法 申报资料的格式 SFDA《药品注册管理办法》附件2格式√ CTD格式√ 制剂申请进口注册 自产原料药生产制剂的进口注册申请 原料药申报资料要求与国内原料药注册要求一致√ 对外购原料药生产制剂的进口注册申请 原料药申报资料要求与国内原料药注册要求一致 ----技术保密 ----责任主体

存在问题及解决办法 外购原料药生产制剂的进口注册申请，通常仅提交所用原料药的质量标准及检验报告，简单的化学反应方程式及结构测试图谱，或者DMF登记号、CEP号等，无详细的生产工艺、结构确证、质量研究和稳定性研究资料，无法判断质量标准的合理性和产品质量的可控性

解决办法 根据SFDA《药品注册管理办法》相关规定 参照美国FDA和欧盟EDQM原料药管理与评价模式 存在问题及解决办法 解决办法 根据SFDA《药品注册管理办法》相关规定 参照美国FDA和欧盟EDQM原料药管理与评价模式 -----要求原料药供应商和制剂生产商分别递交相关的研究资料，并且在原料药供应商书面授权允许的情况下才能启动原料药RP部分的审评工作 制剂申请人的申报资料中应包括DMF中AP的副本，审评判断AP内容是否充分，如不充分，则向DMF持有人要求补充RP内容

四、小结 原料药质量控制评价是进行制剂质量评价的前提 进口制剂提交原料药质量控制资料是SFDA管理要求 由制剂持证商提供所用原料药DMF的AP部分 原料药供应商（DMF持有人）可直接向SFDA提交DMF的RP部分

谢谢