第九章 核酸的降解 与核苷酸代谢

教学大纲 了解：核酸的酶促水解；核苷酸合成有两种方式：从头合成途径及补救途径；核酸合成的调节 掌握：嘌呤和嘧啶环的原子来源；嘌呤与嘧啶的分解代谢终产物；脱氧核糖核苷酸的生成方式(主要是在二磷酸水平生成) 重点、难点：嘌呤和嘧啶的分解及代谢终产物；核苷酸的从头合成途径的元素来源

第一节 核酸的降解与核酸酶类 核苷酸(nucleotide)是构成核酸(nucleic acid)的基本单位，人体所需的核苷酸都是由机体自身合成的。 食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用。 在核酸类物质的水解产物中，只有磷酸和戊糖可被吸收利用。

食物中核酸的消化 核蛋白 胃 HCl 蛋白质 核酸 核苷酸酶 磷酸 核苷 小肠 小肠 单核苷酸 胰核酸酶 核苷酶 小肠 戊糖 含氮碱

一、核酸的降解 核酸 核酸酶 核苷酸 核苷酸酶 核苷磷酸化酶 磷酸+核苷 碱基 + 戊糖-1-磷酸 核苷水解酶 碱基 + 核糖

核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用： ① 作为合成核酸的原料：如ATP，GTP，CTP，UTP用于合成RNA，dATP，dGTP，dCTP，dTTP用于合成DNA。 ② 作为能量的贮存和供应形式：除ATP之外，还有GTP，UTP，CTP等。 ③ 参与代谢或生理活动的调节：如环核苷酸cAMP和cGMP作为激素的第二信使。

④ 参与构成酶的辅酶或辅基：如在NAD+，NADP+，FAD，FMN，CoA中均含有核苷酸的成分。 ⑤ 作为代谢中间物的载体：如用UDP携带糖基，用CDP携带胆碱，乙醇胺或甘油二酯，用腺苷携带蛋氨酸（形成SAM）等。

二、核酸酶（Nuclease） 1、核酸酶的定义及分类 核酸酶是指作用于核酸的磷酸二酯键的酶 依据底物不同分类 DNA酶(deoxyribonuclease, DNase)： 专一降解DNA RNA酶 (ribonuclease, RNase)： 专一降解RNA 限制性内切酶：在细菌细胞内存在的一类能识别并水解外源双链DNA的核酸内切酶，可用于特异切割DNA，常作为工具酶。

依据切割部位不同 核酸内切酶：分为限制性核酸内切酶和非特异性限制性核酸内切酶。 限制性内切酶：在细菌细胞内存在的一类能识别并水解外源双链DNA的核酸内切酶，可用于特异切割DNA，常作为工具酶。 核酸外切酶：5´→3´或3´→5´核酸外切酶

2、核酸酶的功能 生物体内的核酸酶负责催化细胞内外核酸的降解 参与DNA的合成与修复及RNA合成后的剪接等重要基因复制和基因表达过程 负责清除多余的、结构和功能异常的核酸，同时也可以清除侵入细胞的外源性核酸 在消化液中降解食物中的核酸以利吸收 体外重组DNA技术中的重要工具酶

第二节 核苷酸的代谢 一、核苷酸代谢的动态 核酸的降解 核苷酸的降解 核苷酸的从头合成 单核苷酸库 核酸的合成 核苷酸的降解 产物的再利用 氨基酸 葡萄糖 磷酸 核苷酸的降解 核苷酸的从头合成 单核苷酸库 核酸的合成 核苷酸的降解 产物的再利用

二、嘌呤核苷酸的分解代谢 嘌呤核苷酸的结构 AMP GMP

（一）嘌呤核苷酸的分解代谢 核苷酸酶 核苷酸 核苷 Pi 核苷磷酸化酶 1-磷酸核糖 碱基

I （次黄嘌呤） AMP 黄嘌呤氧化酶 X （黄嘌呤） GMP G 黄嘌呤氧化酶 嘌呤碱的最终 共同代谢产物

嘌呤核苷酸的分解代谢的具体过程

嘌呤碱的分解代谢

（二）嘌呤核苷酸的合成代谢 从头合成途径：(de novo synthesis pathway):通过利用一些简单的前体物，如5-磷酸核糖，氨基酸，一碳单位及CO2等，逐步合成嘌呤核苷酸的过程。 这一途径主要见于肝，其次为小肠和胸腺。 所有合成反应在胞液中进行。 补救合成途径(salvage synthesis pathway) ： 又称再利用合成途径(salvage pathway)。指利用分解代谢产生的自由游离嘌呤碱合成嘌呤核苷酸的过程。 这一途径可在大多数组织细胞中进行。

“补救”途径 “从头合成”途径（通常情况下占95%） (脑和骨髓) 核糖、氨基酸、CO2、NH3、Pi 辅酶 主要发生在肝脏，常因各种抑制物甚至生理紧张导致其中的某些酶缺乏，影响细胞生长。 内外源核酸分解 核苷 核糖核苷酸 碱基、Pi RNA 脱氧核苷 脱氧核糖核苷酸 核酸类补品原理所在 可提高康复速度 DNA

1、嘌呤核苷酸的从头合成 定义 嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。 合成部位 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。

嘌呤碱合成的元素来源 CO2 甘氨酸 天冬氨酸 甲酰基 （一碳单位） 甲酰基 （一碳单位） 谷氨酰胺 （酰胺基） 甘氨坐中间，谷碳站两边， 左手开天门，头顶二氧碳。 谷氨酰胺 （酰胺基）

合成原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳基团、CO2、磷酸核糖。

过程 1. IMP的合成 2. AMP和GMP的生成

PP-1-R-5-P R-5-P H2N-1-R-5´-P ATP AMP PRPP合成酶 PP-1-R-5-P （5’-磷酸核糖-1’-焦磷酸） PRPP R-5-P （5-磷酸核糖） 谷氨酰胺 谷氨酸 酰胺转移酶 H2N-1-R-5´-P （5´-磷酸核糖胺） 在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下 AMP IMP GMP

IMP的 生物合成 5-磷酸核糖胺 5-磷酸核糖焦磷酸 甲酰甘氨咪核苷酸 甲酰甘氨酰胺核苷酸 甘氨酰胺核苷酸 甘氨酸 甲酰THFA 甲酰甘氨咪核苷酸 甲酰甘氨酰胺核苷酸 甘氨酰胺核苷酸 IMP的 生物合成 5-氨基咪唑-4-琥珀基-甲酰胺核苷酸 5-氨基咪唑核苷酸 5-氨基咪唑-4-羧核苷酸 次黄嘌呤核苷酸（IMP） 5-甲酰氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸 5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸

(3) IMP转变为GMP和AMP

AMP ADP ATP 激酶 GMP GDP GTP

从头合成的调节 调节方式：反馈调节和交叉调节 _ + _ + + AMP ADP ATP R-5-P ATP PRPP PRA IMP 腺苷酸代 琥珀酸 AMP ADP ATP R-5-P ATP PRPP合成酶 酰胺转移酶 PRPP PRA IMP XMP GMP GDP GTP _ IMP 腺苷酸代 琥珀酸 XMP AMP ADP ATP GMP GDP GTP + GTP +

合成特点： ①参与从头合成途径的酶均在胞液中 ②以磷酸戊糖途径中合成的5’-磷酸核糖（5’-PR）为原料，经11步反应生成次黄嘌呤核苷酸（IMP）。 ③在合成IMP的过程中，由氨基酸，CO2，一碳单位逐步提供元素或基团，在5’-磷酸核糖分子上完成嘌呤碱基的合成. ④从IMP出发再合成AMP和GMP。 ⑤嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 ⑥IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP.

2、嘌呤核苷酸的补救合成途径 定义 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。

参与补救合成的酶 1. 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 2. 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 3. 腺苷激酶(adenosine kinase)

合成过程 腺嘌呤 + PRPP AMP + PPi 次黄嘌呤 + PRPP IMP + PPi 鸟嘌呤 + PRPP GMP + PPi APRT 次黄嘌呤 + PRPP IMP + PPi HGPRT 鸟嘌呤 + PRPP HGPRT GMP + PPi 腺嘌呤核苷 腺苷激酶 ATP ADP AMP

补救合成的生理意义 补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。

嘌呤核苷酸合成的总结：

三、嘧啶核苷酸的代谢 嘧啶核苷酸的结构

（一）嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶碱 1-磷酸核糖 嘧啶核苷酸 核苷 核苷酸酶 PPi 核苷磷酸化酶

CO2 + NH3 胞嘧啶 胸腺嘧啶 NH3 尿嘧啶 β-脲基异丁酸 二氢尿嘧啶 H2O H2O β-丙氨酸 β-氨基异丁酸 肝 丙二酸单酰CoA 甲基丙二酸单酰CoA 尿素 乙酰CoA 琥珀酰CoA TCA 糖异生 TCA

（二）嘧啶核苷酸的合成代谢 从头合成途径 补救合成途径

1、嘧啶核苷酸的从头合成 定义 嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。 合成部位 主要是肝细胞胞液

嘧啶合成的元素来源 氨基甲 酰磷酸 天冬氨酸

合成原料：谷氨酰胺、天冬氨酸、CO2、磷酸核糖。 合成部位：主要在肝细胞胞液中进行,二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体内 合成特点：1 用原料先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖连接生成嘧啶核苷酸; 2 先合成UMP，再转变成其它嘧啶核苷酸。

合成过程 （1） 尿嘧啶核苷酸的合成 谷氨酰胺 + HCO3- 氨基甲酰磷酸合成酶II 2ATP 2ADP+Pi 谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸

UMP的合成过程

氨基甲酰磷酸合成酶I、II的区别 CPSⅠ CPSⅡ 分布 线粒体（肝脏) 胞液(所有细胞) 氮源 NH3 Gln 别构激活剂 无 反馈抑制剂 UMP(哺乳类动物) 功能 尿素合成 嘧啶合成

（2）胞嘧啶核苷酸的合成 UDP UTP 尿苷酸激酶 二磷酸核苷激酶 CTP合成酶 谷氨酰胺 ATP 谷氨酸 ADP+Pi ATP ADP

⑵ 胞苷酸的合成： 合成RNA UMP UDP ATP ADP 核苷单磷 酸激酶 UTP ATP ADP 核苷二磷 酸激酶 CTP Gln+ATP Glu+ADP+Pi CTP合成酶 合成RNA

dTMP的合成：是在核苷一磷酸水平上进行的 UDP 脱氧核苷酸还原酶 dUDP CTP CDP dCDP dCMP

⑶ 脱氧嘧啶核苷酸的合成： 合成DNA 磷酸酶 CTP CDP H2O Pi 核糖核苷酸还原酶 dCDP NADPH+H+ NADP++H2O 核苷二磷酸激酶 dCTP ATP ADP dCMP H2O Pi 磷酸酶 合成DNA dUMP H2O NH3 脱氨酶 UDP dUDP 磷酸酶 核糖核苷 酸还原酶 dTTP 核苷二磷 酸激酶 N5,N10-CH2-FH4 FH2 dTMP 胸苷酸合酶 核苷单磷酸激酶 dTDP

- - - 从头合成的调节 - ATP + CO2+ 谷氨酰胺 氨基甲酰磷酸 天冬氨酸 氨基甲酸天冬氨酸 嘌呤核苷酸 PRPP UMP 嘧啶核苷酸 UTP CTP

2、 嘧啶核苷酸的补救合成 嘧啶 + PRPP 磷酸嘧啶核苷 + PPi 尿嘧啶核苷 + ATP UMP +ADP 胸腺嘧啶核苷 + ATP 嘧啶磷酸核糖转移酶 尿嘧啶核苷 + ATP 尿苷激酶 UMP +ADP 胸腺嘧啶核苷 + ATP 胸苷激酶 TMP +ADP

(三)脱氧核糖核苷酸的合成 脱氢一般通过核糖核苷酸还原酶★实现 多在二磷酸核苷★的水平上发生，有些原核生物在三磷酸核苷水平进行

核糖核苷酸的还原反应 NADP+ NADPH+H+ FAD O N O N + H2O ATP 、Mg2+ 硫氧还蛋白（还原型） SH 硫氧还蛋白还原酶 FAD ATP 、Mg2+ 硫氧还蛋白（还原型） SH 硫氧还蛋白（氧化型） S O P-P-CH2 N OH 核糖核苷二磷酸 NDP O P-P-CH2 N OH H + H2O 脱氧核糖核苷二磷酸 d NDP 核糖核苷酸还原酶

硫/谷氧还蛋白 硫氧还蛋白/谷胱甘肽还原酶 核糖核酸还原酶系 核糖核苷酸还原酶

核糖核苷酸的还原反应 N N FAD FADH2 GSSG 2GSH NADPH+H+ NADP+ P-P-CH2 P-P-CH2 O P-P-CH2 N OH H O P-P-CH2 N OH 核糖核苷酸的还原反应 + H2O 核糖核苷二磷酸 脱氧核糖核苷二磷酸 ATP 、Mg2+ 核糖核苷酸还原酶 谷氧还蛋白 S 硫氧还蛋白 SH 硫氧还蛋白 S 谷氧还蛋白 SH 硫氧还蛋白还原酶 谷氧还蛋白还原酶 FAD FADH2 GSSG 2GSH 谷胱甘肽还原酶 NADPH+H+ NADP+

核糖核苷酸还原酶示意图 底物特异性调节位点 酶 活 性调节位点 R1亚基 R2亚基 活性位点

嘧啶核苷酸合成的总结：

第三节 核苷酸代谢障碍和抗代谢物

一. 核苷酸代谢障碍-----疾病 目前已经发现核苷酸代谢障碍能引起多种疾病。它们大多是嘌呤核苷酸代谢障碍引起的疾病。 参与核苷酸代谢的某些酶的缺失或调节失常，都会引起核苷酸代谢障碍和疾病。 目前已经发现核苷酸代谢障碍能引起多种疾病。它们大多是嘌呤核苷酸代谢障碍引起的疾病。

核苷酸代谢障碍引起的疾病 临床疾病 缺陷的酶 原 因 临床特点 遗传类型 1．嘌呤核苷酸代谢障碍 临床疾病 缺陷的酶 原 因 临床特点 遗传类型 1．嘌呤核苷酸代谢障碍 痛风 ①PRPP合成酶 调节失常 嘌呤产生和 x-染色体连 ②HGPRT酶 排谢过多 锁，隐性遗传 Lesch-Nyhan 综合征 HGPRT酶 遗传缺陷 嘌呤产生排泄 x-染色体连 多,脑性瘫痪, 锁，隐性遗传 自毁容貌症 免疫缺陷症 ①腺苷脱氨酶 遗传缺陷 B细胞免疫缺陷, 常染色体隐性遗传 (ADA)缺乏 脱氧腺苷尿症 ②嘌呤核苷磷 酸化酶(PNP) 肾结石 APRT酶 遗传缺陷 2，8-二羟基腺 常染色体隐性遗传 嘌呤肾结石 黄嘌呤尿 黄嘌呤氧化酶 遗传缺陷 黄嘌呤肾结石， 常染色体隐性遗传 低尿酸血症 2．嘧啶核苷酸代谢障碍 先天性乳清 乳清酸磷酸 遗传缺陷 乳清酸排泄多 常染色体隐性遗传 酸尿症 核糖转移酶 红细胞性贫血 乳清酸核苷酸 遗传缺陷 乳清酸排泄较多 常染色体隐性遗传 脱羧酶

二. 抗代谢物的种类和功能有哪些？ （一）抗代谢物的种类 人工合成的核苷酸代谢类似物主要有6类。 （1）嘌呤核苷酸代谢类物 6-巯基鸟嘌呤（6-thioguanine，6-TG） 6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP） 8-氮杂鸟嘌呤（8-azaguanine，8-AG） 氮杂硫嘌呤（azathiopurine，AZTP） 别嘌呤醇（allopurinol，APO）等

（二）抗代谢药物对嘌呤核苷酸合成的抑制： 能够抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代谢药物，通常是属于嘌呤、氨基酸或叶酸的类似物，主要通过对代谢酶的竞争性抑制作用，来干扰或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗作用。

嘌呤核苷酸的代谢类似物

（2）嘧啶核苷酸代谢类似物 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）：5-FU在体内可转变为F-dUMP，其结构与dUMP相似，可竞争性抑制胸苷酸合酶的活性，从而抑制胸苷酸的合成。 5-碘-2-脱氧尿嘧啶 5-iodo-2-deoxyuridine，5-IDU 6-氮杂尿嘧啶（6-azauridine，6-AU）

能够抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢药物也是一些嘧啶核苷酸的类似物，通过对酶的竞争性抑制而干扰或抑制嘧啶核苷酸的合成。 主要的抗代谢药物是5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-FU在体内可转变为F-dUMP，其结构与dUMP相似，可竞争性抑制胸苷酸合成酶的活性，从而抑制胸苷酸的合成。

嘧啶核苷酸的代谢类似物

（3）氨基酸类似物 主要有氮杂丝氨酸（azaserine，AS），类似谷氨酰胺，可抑制CTP的合成。 6-重氮-5-氧正亮氨酸 （diazonorleucine，DAL），磷乙天冬 氨酸（N-phosphoacetyl-l-asparate， PALA）等。 这些氨基酸类似物的分子结构与谷氨酰胺类似，因而可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成。

核糖、氨基酸和叶酸的代谢类似物

（4）叶酸类似物 氨蝶呤(aminopterin，AP）氨甲蝶呤干扰叶酸代谢，使dUMP不能被甲基化生成dTMP。 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX） 能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，减少体内四氢叶酸的生成，使嘌呤核苷酸合成过程中所需一碳单位的供应受阻而抑制其合成。

（5）核苷类似物 如阿糖胞苷和环胞苷能抑制CDP还原成dCDP。

（6）作用于核糖核苷酸还原酶的代谢类似物 羟基脲（hydroxyurea，HU） 羟基胍（hydroxyguanidine，HG） 胍唑（guanazole，GZ）。

NH 核糖核苷酸还原酶的代谢类似物

(二) 核苷酸代谢类似物功能 人工合成核苷酸代谢类似物大都是核苷酸代谢过程中必需的代谢中间体的类似物。它们的化学结构与代谢中间体相类似。因此，它们可以“冒名顶替”，“以假乱真”，干扰、抑制或阻断核苷酸合成，进而干扰、抑制或阻断核酸及蛋白质的合成，使细胞的分裂和增殖无法进行。这些核苷酸代谢类似物不仅是进行生化代谢途径研究的工具，也是治疗疾病的有效物药。许多核苷酸代谢类似物作为抗代谢药物已经在临床上广泛使用

一些抗代谢药物的功能 药物名称 6-巯基嘌呤(6MP) 正常代谢物 嘌呤核苷酸 治疗的疾病 ①白血病②自身免疫性病③妊娠滋养 细胞肿瘤等 主要作用的酶 ①IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸合成酶 作用的代谢途径 嘌呤核核苷酸合成 药物名称 别嘌呤醇(APO) 正常代谢物 黄嘌呤、乌嘌呤、次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 治疗的疾病 痛风 主要作用的酶 黄嘌呤氧化酶 作用的代谢途 嘌呤核苷酸分解

药物名称 利巴韦林（病毒唑），5-氮基咪唑- 4-羧酸核苷酸 正常代谢物 5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸 治疗的疾病 广谱抗病毒药①呼吸道合胞病毒②流感 病毒③甲肝病毒④腺病毒等 主要作用的酶 5-磷酸核糖-5-氨基咪唑-4-N-琥珀基甲 酰胺合成酶（ SAICARS） 作用的代谢途径 嘌呤核苷酸合成 药物名称 5-氟尿嘧啶尿嘧啶 正常代谢物 尿嘧啶 治疗的疾病 ①胃癌②大肠癌③食管癌④肝癌⑤乳腺 癌⑥皮肤癌等 主要作用的酶 胸苷酸合成酶 作用的代谢途径 嘧啶核苷酸合成

药物名称 重氮脱氧胸苷（AZT） 正常代谢物 胸嘧啶核苷 治疗的疾病 艾滋病 主要作用的酶 不详 作用的代谢途径 嘧啶核苷酸合成 药物名称 氮杂丝氨酸和6重氮-5-氧正亮氨酸 正常代谢物 谷胺酰胺 治疗的疾病 多种肿瘤 主要作用的酶 ①谷氨酰胺PRPP氨基转移酶②甲酰甘 氨酰胺核苷酸合成酶③GMP合成酶④二 磷酸核苷激酶胸苷酸合成酶 作用的代谢途径 嘌呤核苷酸合成和嘧啶核苷酸合成

治疗的疾病 ①急性白血病②头颈部肿瘤③妊娠滋养细胞瘤 ④成骨肉瘤⑤淋巴癌⑥肝癌⑦乳腺癌⑧卵巢癌等 药物名称 氨蝶呤和甲氨蝶呤 正常代谢物 叶酸 治疗的疾病 ①急性白血病②头颈部肿瘤③妊娠滋养细胞瘤 ④成骨肉瘤⑤淋巴癌⑥肝癌⑦乳腺癌⑧卵巢癌等 主要作用的酶 ①二氢叶酸还原酶②GAR转甲酰酶③AICR转甲酰 酶 作用的代谢途径 嘌呤核苷酸合成 药物名称 羟基脲和羟基胍 正常代谢物 脱氧核苷 治疗的疾病 ①慢性粒细胞白血病②恶性淋巴瘤③其它骨髓增 生性疾病 主要作用的酶 核苷酸还原酶 作用的代谢途径 脱氧核苷酸的合成

药物名称 阿糖胞苷 正常代谢物 胞苷 治疗的疾病 ①急性淋巴细胞性白血病②病毒感染性疾病如单纯 疱疹病毒、牛痘病毒、带状疱疹病毒等 主要作用的酶 DNA聚合酶 作用的代谢途径 DNA合成 药物名称 磷乙天冬氨酸 正常代谢物 天冬氨酸 治疗的疾病 ①乳腺癌②胰腺癌③软组织肉瘤等 主要作用的酶 ACT酶 作用的代谢途径 嘧啶核苷酸合成

作业 1 名词解释 核酸酶（Nuclease） ，限制性核酸内切酶（Restriction endonuclease） 2 ．核酸酶包括哪几种主要类型？ 3．嘌呤核苷酸分子中各原子的来源及合成特点怎样？ 4．嘧啶核苷酸分子中各原子的来源及合成特点怎样？