羅福松 醫師 林口長庚兒童醫院 兒童內分泌科主任 小兒常見的遺傳及代謝疾病 羅福松 醫師 林口長庚兒童醫院 兒童內分泌科主任

好用網站 罕見遺傳疾病一點通（臺大醫院基因醫學部） 行政院衛生署國民健康局遺傳疾病諮詢服務窗口 http://www.genes-at-taiwan.com.tw/genehelp/ 行政院衛生署國民健康局遺傳疾病諮詢服務窗口 http://www.bhp-gc.tw/front/bin/home.phtml

遺傳性疾病 I‧單一基因缺陷的遺傳疾病 II‧染色體變異所引起的遺傳性疾病 III‧多重基因共同作用所引起的遺傳疾病 唐氏症(最常見)(發生率1/800) 透納氏症候群(Turners syndrome) III‧多重基因共同作用所引起的遺傳疾病 例如：冠狀心臟疾病、高血壓、中風及許多種類的癌症。 IV‧粒線體基因變異所引起的遺傳疾病

單一基因缺陷的遺傳疾病 到目前為止已知有大約3000種屬於這類的疾病。 主要有四種基本的形式： 體染色體顯性遺傳 體染色體隱性遺傳 家族性高膽固醇症、亨丁頓氏症 體染色體隱性遺傳 蠶豆症 、苯酮尿症 X染色體聯鎖顯性遺傳 低磷酸鹽性佝僂症、地中海貧血症 X染色體聯鎖隱性遺傳 逿馨氏肌肉萎縮症 、· A型血友病 (Hemophilia A) 、色盲 （Colorblind）

粒線體基因變異所引起的遺傳疾病 第一個特性是由得病的母親傳給兒子與女兒。如果母親的粒腺體全是有缺陷的粒腺體時，她所有的小孩，不論男女都會得病。有一種視覺發育的疾病（Leber’s hereditary optic atrophy），就與這種母系遺傳的類型有關，並且發現粒腺體基因的變異，但奇怪的是發病的卻只有男性，其真正的相關基因至今仍不清楚。 第二個特性是，這種遺傳牽涉到母系的粒腺體，但是在一個細胞內含有數千個粒腺體，所以一個細胞內會有上千個粒腺體的染色體，是否這些染色體所帶有的遺傳訊息完全一樣還是不一樣，影響就大了。因為在母親的卵細胞成熟時會進行細胞質的分割，分割的細胞質中究竟有多少個正常或帶有基因變異的粒腺體，其間的比例就成為子代與母親間最大的不同。 第三個特性是，粒腺體的功能並不是只由粒腺體的基因來決定，細胞核內的基因也會對其功能發生影響。因為上述的三種特性，要分析牽涉到粒腺體的一些遺傳疾病的真正成因就顯得相當的複雜與困難了。

唐氏症 類型 百分比 原因 三染色體症 95% 發生率與母親年齡增加有相關性，產生的原因是因為在精子或卵子形成時，第21對染色體發生不分離現象，因此有些精子或卵子多帶了一個染色體，有些少帶了一個染色體。 多帶了第21號染色體的精子或卵子和正常卵子或精子結合後，就變成了三染色體的受精卵，而造成此症。 轉位型 4% 由於第21號染色體結構上發生缺陷斷裂而轉移黏到其他染色體上去。 第21號染色體由於短臂很小，可以和第13、14、15號染色體或第21、22號染色體發生長臂相黏的羅氏轉位，也可以和其他染色體發生交互性轉位，因此若小孩檢查屬於轉位型，則父母需要做染色體檢查。 鑲嵌型 1% 此型患者體內同時存在混合著含有46個染色體或47個染色體的細胞，產生的原因是因為受精卵在有絲分裂時一部份細胞的第21對染色體產生不分離的情形，而產生兩個系列的細胞。 此型臨床症狀通常最輕，智商也常達60，得到先天性心臟病的機會很少。

唐氏症 發生率： 臨床特徵： 歡喜機構 http://www.down-syndrome.org.tw/ 中華民國唐氏基金會 是最常見的染色體異常症，其發生率在小於35歲的產婦中約為1/800，與母親年齡有相當關聯性。 臨床特徵： 一般而言，此症患者屬於中度智能不足，隨年齡成長，患者的智能發展較緩，其智商有相對下降的趨勢。但實際上患孩的心理、運動和社交仍在持續成長中，這種成長要到10歲以後才趨緩下來。有些患孩在10歲以後還有將近5年期間的成長期，至15歲後才達到高原期，15歲後的智力才比較穩定。 歡喜機構 http://www.down-syndrome.org.tw/ 中華民國唐氏基金會 http://page.babydj.com/R011/index.htm

唐氏症 身體部位 出現的異常徵狀 頭部 鼻樑扁平、目眥上斜、短頭畸形、小口併舌頭突出及扁平的臉部側面。 眼睛 約3%的新生兒患者有白內障，其他也包括眼瞼腺容易發炎、斜視、眼球震顫以及遠視、近視等屈光的問題。 骨骼 常有髕骨與髖骨的脫臼或發育不全，腳骨頭的問題及脊椎骨第一和第二頸椎不穩定等異常現象。 手指 短而粗的手指，第五根手指頭內彎(clinodactyly) 或第二指節發育不全或缺乏。 腳趾的大拇指與第二趾的間隔明顯，亦稱為 sandal gap。 肌肉張力 出生時的肌肉張力較低且鬆弛下垂，隨著年齡的成長，可以發現在發育上明顯的逐漸落後於正常之小孩。

唐氏症 身體部位 出現的異常徵狀 心臟 約50%可從超音波檢查中發現先天性心臟病，特別是心內膜墊缺損(endocardial cushion defect)。可能需要手術矯正。 十二指腸閉鎖 產前超音波影像上可發現雙氣泡現象(double bubble sign)，且此氣泡間需相通。 甲狀腺 約10%~20%的機會有甲狀腺功能低下現象。 聽力 高達80%患者者會有聽力的缺陷，由於咽頭的結構異常、歐氏管(耳咽管)的作用不正常、中耳的感染、中耳液體的囤積，進而影響患者的心智發展。

唐氏症小孩應定期檢查的項目 年 齡 項 目 建 議 零至一歲 先天性心臟病 新生兒時期由小兒心臟醫師評估(最晚8個月前應做檢查)   中耳炎/聽力障礙 8個月前應做耳科檢查 先天性甲狀腺功能過低症 新生兒時期每年抽血檢查 斜視/眼球震顫 小兒科醫師評估及眼科會診 一至四歲 每年由小兒科醫師評估及耳科會診 語言及行為問題 由小兒科醫師評估及會診 頸椎穩定度 每3-4年由小兒科醫師評估檢查 牙周病 每年由小兒科醫師評估及牙科會診 近視 每年由小兒科醫師評估四歲前做一次眼科檢查 甲狀腺功能過低症 每年由小兒科醫師抽血檢查 四至十二歲 角膜角質化 十歲後每年由眼科醫師檢查 十歲後每年由小兒科醫師抽血檢查 定期由小兒科醫師評估及牙科會診

透那氏症候群 (1) X染色體異常 外觀上異常 身材矮小 45,X; 45,X/46,XX; 45,X/46,Xi(Xq) 等 蹼狀頸、手背或腳背水腫、手肘外翻、盾狀胸、皮膚有色素痣、手或腳指甲發育不良或凹曲狀、第四手掌骨較短 身材矮小

NEJM 2004;351:1227-1238.

Redundant nuchal skin (A) and puffiness of hands (B) and feet (C) in Turner syndrome NEJM 2004;351:1227-1238.

透那氏症候群 (2)

透那氏症候群 (3) 心臟先天異常 –如主動脈狹窄等 腎臟先天異常 –如馬蹄腎等 卵巢功能退化

透那氏症候群 (3) 甲狀腺功能異常—橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis) 血糖耐受性不良或糖尿病 中耳炎或聽力異常(sensorineural hearing loss) 先天性髖關節脫臼、骨質疏鬆、脊柱側彎 胃腸道出血或大腸發炎 容易肥胖及高血糖 高血壓

哪些人是需要考慮作染色體檢查來證實是透那氏症候群？ 任何無法解釋的生長不良或青春期延遲的女性病患 有下列臨床特徵的任何人： 新生兒時期手背或腳背水腫 左邊心臟異常（特別是主動脈狹窄或左心室發育不良） 兒童時期後髮緣低、耳位低、小下巴 濾泡激素FSH很高（象徵卵巢功能退化） 手肘外翻、手或腳指甲發育不良或凹曲狀、皮膚多色素痣、特徵臉、第四手掌骨較短、高弓形上顎、慢性中耳炎等群聚症狀 青春期時：13歲以後仍無乳房發育、青春期發育停滯、原發性或續發性無月經且合併濾泡激素FSH很高；無法解釋的矮小身材

汝南氏症候群 Noonan syndrome 外型像透納氏症的病人，個子矮、八字眉、內眥贅皮、後髮緣低、脖子短、蹼狀頸、鈍狀胸、手肘外翻、隱睪症、青春期延遲，但是染色體正常且男女都有，且一半以上伴隨有先天性心臟病（肺動脈狹窄較常見），有部分會輕度智能不足 屬於自體顯性疾病，根據國外統計，平均1千至2千5百名活產嬰兒就有1例 有容易流血體質及胃-十二指腸蠕動不良而引起餵食困難及營養不良。

Novel mutations in PTPN11 and clinical-endocrinological analysis in Ten Taiwanese Children with Noonan syndrome

蠶豆症  葡 萄 糖 六 磷 酸 鹽 去 氫 酶 缺 乏 症 ， 簡 稱 G-6-PD 缺 乏 症 患 者 紅 血 球 的 細 胞 膜 容 易 受 到 特 定 物 質 破 壞 而 產 生 溶 血 現 象 ， 特 別 是 接 觸 某 些 外 來 的 誘 發 物 時 更 容 易 發 生 是 一 種 很 常 見 的 先 天 代 謝 疾 病 ， 在 台 灣 地 區 ， 男 性 的 發 生 率 多 於 女 性 ； 大 約 每 一 百 人 中 有 三 人 罹 患 此 病 。 依 其 臨 床 症 狀 可 分 成 下 列 四 類 別 ： 新 生 兒 黃 疸 某 些 藥 物 引 起 的 急 性 溶 血 性 貧 血 蠶 豆 症 ： 　 　 一 部 分 患 有 G-6-PD 缺 乏 症 的 人 於 食 用 蠶 豆 後 ， 會 發 生 急 性 溶 血 ， 病 人 有 倦 怠 、 頭 痛 、 噁 心 、 嘔 吐 、 寒 顫 、 蒼 白 、 腰 痛 、 發 燒 、 白 血 球 增 高 、 血 尿 和 紅 血 球 變 型 等 症 狀 ； 溶 血 現 象 通 常 在 吃 蠶 豆 後 數 小 時 至 一 、 二 天 之 內 發 生 ， 通 常 需 要 緊 急 輸 血 ， 以 避 免 死 亡 的 發 生 。 慢 性 先 天 溶 血 性 貧 血 ： 患 有 G-6-PD 缺 乏 症 的 人 若 又 同 時 患 有 慢 性 先 天 溶 血 性 貧 血 時 ， 會 加 重 其 溶 血 現 象 。

罹 有 G-6-PD 缺 乏 症 的 人 應 注 意 那 些 事 情 ？ 服 用 任 何 藥 物 前 應 先 請 教 醫 師 。 避 免 食 用 蠶 豆 。 避 免 接 觸 丸 ( 俗 稱 臭 丸 ) 或 穿 著 有 丸 味 道 的 衣 服 。 不 要 使 用 龍 膽 紫 ( 俗 稱 紫 藥 水 ) 。 如 果 發 現 有 黃 疸 、 臉 色 蒼 白 、 貧 血 或 茶 色 尿 的 現 象 ， 應 趕 緊 就 醫 。

低磷酸鹽性佝僂症(hypophosphatemic rickets) 也稱為維他命D阻礙性佝僂症。這個疾病主要是因為腎臟中的某種蛋白質發生變異所導致。這個蛋白質的功能為將尿液中的磷酸鹽重新回收到血液中。 由於這個蛋白質的缺陷，血液中的磷酸鹽濃度會比一般人還低，於是副甲狀腺素這類的荷爾蒙便會長期的刺激骨骼釋放出鈣離子及磷酸鹽。結果會造成骨骼脆弱及畸形。

地中海型貧血症(Thalassaemias) 在人類的基因體內有關血紅素蛋白質生成的基因就有好多個。在成人體內的血紅素是由兩個不同的多胜鍊所組成的四單元體，以符號來表示時可以用α2β2表之。 當不同的基因或區域受到影響時，對血紅素的影響就各不相同，所以地中海型貧血症又可以分成好多種不同的型。最常見的分類是依據血紅素的基因分成α-，β-，δβ-型的地中海型貧血症。 重型者於幼時就會發病，因為此型的病人體內血紅素量嚴重的不足，所以需要定期輸血與接受藥物治療。

邱小弟 Na 115, K 9.7, CL 86, Mg 2.9, BUN 49, Cr 1.5 Ph 7.203, CO2 20.5, O2 446.1, HCO3 8.1, BE –17.8 ACTH > 1500, Renin > 1900, 17OHP > 400, Aldosterone 1080, Testosterone 72.0 ng/ml, Cortisol 40.3, DHEA-S 5710 ng/ml

The 1 week-old newborn was transferred to our ward for ambiguous genitalia. The positive physical exam findings were described as follows: (1)   Skin hyperpigmentation , especially on axillary area, nipples and genitalia (2)   Clitoromegaly was measured about 2.5 cm and the gonads were not palpable. Androgentital ratio (AF/AC ratio: 0.71) ( AF: anus to fourchette distance; AC: anus to clitoris distance)

先天性腎上腺增生症 （Congenital adrenal hyperplasia） 90%以上是因為21-Hydroxylase出問題，造成腎皮醇及醛酮無法生成而此酵素前驅物質17-Hydroxyprogesterone（簡稱17OHP）會升高，致腎上皮促素（ACTH）升高，促使腎上腺增生肥大；並且往雄性類固醇方向製造，生成過多的雄性荷爾蒙，使男嬰陰莖肥大及女嬰生殖器官男性化 症狀依輕重程度分為失鹽型Salt-losing type、單純雄性化型Simple virilizing type、及非典型Non-classical。 失鹽型的症狀，多出生一週後，因皮醇缺乏可致食慾不振、嘔吐、營養不良與低血糖。醛酮缺乏造成高血鉀、低血鈉、脫水與代謝性酸中毒。雄性素過多導致男性化（virilization）。

先天性腎上腺增生症 （Congenital adrenal hyperplasia） 單純雄性化型則沒有低鈉高鉀及代謝性酸中毒等失鹽型症狀，而是在兒童期因為陰莖提早發育或陰蒂長長、陰毛提早發育、身高速率變快；很嚴重男性化的女嬰有時還被誤以為是男嬰。 非典型的症狀更輕微，常因陰毛或青春痘提早發育或青春期或成人期時有多毛、長很多的青春痘、月經不規則、甚至不孕等才被發覺。

先天性腎上腺增生症的治療 若是失鹽型，在急性期時，著重在水分和電解質的補充， 以Normal saline 或 half saline with NaHCO3 給予高劑量hydrocortisone （Solucortef）100-150 mg/m2 /day分成q6hr以靜脈注射給予 病情穩定後， hydrocortisone劑量降至大約12-15mg/m2/day時改成口服cortisone acetate或等效用的其他皮醇藥物 加上Fludrocortisone (Florinef) 50-150g/day以作mineralcorticoid用。 另外還需要給予口服食鹽（NaCl）2-4 gm/day補充它的鹽分流失， 若寶寶碰到發燒等壓力時，cortisone acetate或等效用的其他皮醇藥物就需要增加3至5倍劑量，若接受開刀時，甚至加到6至10倍，以免生命危險。

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