镇静催眠药 Sedative hypnotics 第十一章 镇静催眠药 Sedative hypnotics

生 理 睡 眠 非快动眼睡眠相 快动眼睡眠相 （NREMS） （REMS） 时间 80～120分/次 20～30分/次 （4～6次/晚） （4～6次/晚） 眼活动 非快动眼 快动眼 梦 少、片断 多、完整、生动 夜惊夜游 多发生于 第3、4相 慢波睡眠期

失眠的危害 我国失眠发生率高达45.4% 睡眠障碍 与45%的车祸有关；与50%工伤事故有关 疲劳、焦虑、易怒、食欲减退、工作效率降低 易患其他疾病：感冒、抑郁、糖尿病、肥胖、中风、肿瘤等

镇静催眠药(sedative-hypnotics): 对中枢神经系统具有普遍的抑制作用，能够引起镇静和近似生理性睡眠的药物。 抗焦虑药(anxiolytics): 解除兴奋、不安、失眠以及相应的躯体症状的药物。

理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失眠(难入睡、易醒、早醒等)，引起完全类似于生理性的睡眠。 1 理想的镇静催眠药 2 现有的镇静催眠药 或多或少缩短REMS 或深睡眠 主要延长浅睡眠

常用镇静催眠药 分为三类： 苯二氮䓬类 巴比妥类 其他

苯二氮䓬类 (benzodiazepines,BZs) 第一节 苯二氮䓬类 (benzodiazepines,BZs) BZs多为1，4-苯并二氮䓬的衍生物

氯氮䓬 去甲氯氮䓬 地莫西泮 地西泮 奥沙西泮 结合物 肾排出 去甲地西泮 氟西泮 三唑仑 去烷基氟西泮 α-羟化代谢物 劳拉西泮

地西泮（diazepam） 奥沙西泮（oxazepam） 氟西泮（flurazepam） 氯氮䓬（chloridiazepoxine） 三唑仑（triazolam）

【药理作用与临床应用】 1 2 3 4 抗焦虑 镇静催眠 抗惊厥、抗癫痫 中枢性肌松弛

焦虑症 （anxiety neurosis）

动物实验性焦虑模型

抗焦虑作用的临床应用 治疗各种原因导致的焦虑症

BZs对睡眠的影响 缩短睡眠潜伏期，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数 BZs主要缩短NREMS中3和4期睡眠；对REMS睡眠影响小

作为镇静催眠药,BDZs具有以下优点： 治疗指数高，安全范围大 对REM睡眠影响小，无明显停药后“反跳”现象，缩短NREM 4期，减少夜惊和夜游症 对肝药酶无诱导作用 大剂量无麻醉作用

入睡困难---- 三唑仑 后半夜易醒---- 艾司唑仑 前半夜易醒---- 米达唑仑 镇静催眠作用临床用于治疗： 各种原因引起的失眠

抗惊厥---- 拮抗戊四唑诱发的阵挛惊厥效果好 对最大电休克诱发的强直惊厥效果差 与加强GABA能神经的传递有关 临床用于治疗破伤风、子痫、药物中毒和小儿高 热惊厥

抗癫痫---- 对癫痫病灶本身无影响,抑制癫痫病灶的放电向外扩散。 癫痫持续状态首选地西泮,静脉缓慢注射。 硝西泮和氯硝西泮是常用的抗癫痫药。

中枢性肌松作用 小剂量抑制脑干网状结构下行系统对神经元的易化作用。 较大剂量增强脊髓神经元的突触前抑制，从而抑制多突触反射，引起肌松。 临床用于治疗脑血管意外、中枢性疾病的肌僵直、肌痉挛。

其他作用 ①记忆缺失 ②呼吸功能 ③心血管作用 ④麻醉前给药和心脏电击复律前给药 较大剂量

（-butylamino acid，GABA） γ-氨基丁酸 （-butylamino acid，GABA）

镇静催眠药作用靶点 抗癫痫药作用靶点 谷氨酸 GABA 脱 羧 酶 谷氨酸 GABA GABAA受体 GABAB受体 GABAC受体

【苯二氮䓬类作用机制】 BZs受体-GABAA受体-Cl–通道复合体

BZ+BZ-R  BZ+BZ-R复合物 促GABA与GABA-R结合 Clˉ通道开放频率↑ Clˉ通道内流↑ 细胞膜超极化 抑制作用

【体内过程】 口服吸收好，肌肉注射吸收差而不规则 血浆蛋白结合率高，地西泮可达99%，脂溶性高，再分布 中间产物仍具有药理活性， 且其t1/2较母药长

【不良反应】 注射速度过快可引起呼吸和循环功能抑制，故宜缓慢静脉注射。 长期应用可产生耐受性及精神和躯体依赖性，形成躯体依赖性后停用本药可出现戒断症状。 过量中毒除采用洗胃，对症治疗外，还可采用特效拮抗药氟马西尼(flumazenil)。

氟马西尼（flumazenil） 中毒解救机制：拮抗苯二氮䓬结合位点 急性中毒解救药物 中毒解救机制：拮抗苯二氮䓬结合位点 初次静注0.1～0.2mg，一直到清醒，再以静脉滴注维持， 维持量0.1～0.4mg/h 巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒无效

药物相互作用 与中枢抑制药、乙醇合用 与药酶诱导剂、药酶抑制剂合用

第二节 巴比妥类（barbiturates） 本类药物均为巴比妥酸的系列衍生物。根据作用维持时间的长短，巴比妥类药物可分为四类： 长效类：苯巴比妥 中效类：戊巴比妥，异戊巴比妥 短效类：司可巴比妥 超短效：硫喷妥钠

【药理作用与临床应用】 1 2 3 4 镇静催眠 抗惊厥、抗癫痫 麻醉及麻醉前给药 增强中枢抑制药的作用

明显缩短REMS睡眠时相 具有诱导肝药酶的作用 由于安全性低（10倍催眠量可致死），苯巴比妥和戊巴比妥用于控制癫痫发作和惊厥，硫喷妥钠用于静脉麻醉

巴比妥类作用机制 增强GABA介导的Cl-通道开放持续时间 减弱谷氨酸介导的除极作用 麻醉剂量抑制电压依赖性钠通道

【不良反应】 1．后遗作用(after effect) “宿醉”（hangover） 2．耐受性 (tolerance) 3．依赖性 (dependence) 戒断症状(abstinent symptom) 4．呼吸中枢 5．其他

巴比妥类中毒及解救 解救： 深度呼吸抑制 中毒原因：一次误服用10倍催眠量。 静麻时,用量过大或注射过快 中毒表现： 直接死因： 深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭。 巴比妥类中毒及解救 深度呼吸抑制 中毒原因：一次误服用10倍催眠量。 静麻时,用量过大或注射过快 吸氧，进行人工呼吸， 呼吸机维持，气管切开 中毒表现： 直接死因： 解救： 维持血压和呼吸 应用药物 中枢兴奋药（二甲弗林、贝美格等） 用碳酸氢钠等碱性药物加速药物排泄

苯二氮䓬类与巴比妥类的比较 巴比妥类 苯二氮䓬类 缩短REM +++ + 后遗作用 ++ 麻醉作用 有 安全度 较小 依赖性 较大 巴比妥类 苯二氮䓬类 缩短REM +++ + 后遗作用 ++ 麻醉作用 有 安全度 较小 依赖性 较大 诱导肝药酶 ++ －

第三节 其他镇静催眠药

水合氯醛（chloral hydrate） 口服吸收好，催眠效果确实，对REMS睡眠影响小，无明显反跳，后遗作用弱； 用于小儿高热，破伤风和子痫，可采用口服或灌肠给药； 刺激性大，对心、肝、肾有损害。

丁螺环酮（buspirone）作用特点： 缓解焦虑，无镇静 、催眠，抗惊厥和中枢性肌松作用。 2.5-HT1A受体部分激动剂。 3.给药后一周发挥抗焦虑作用。 4.临床用于治疗广泛性焦虑，对恐惧症无效。

反相激动药—— β-卡波林（β-carboline） 与受体结合后产生与原来激动药相反的效应 β-卡波林为产生与地西泮相反的作用，即产生焦虑和惊厥作用 被氟马西尼阻断

大纲要求 掌握苯二䓬（地西泮）类药理作用及机制、临床应用和不良反应 掌握巴比妥类药物药理作用及临床应用和不良反应的特点

A型题 1.地西泮的临床应用不包括 A.焦虑性失眠 B.止痛和麻醉 C.癫痫持续状态 D.高热惊厥 E.麻醉前给药 2.地西泮的抗焦虑的作用部位是 A.脑干网状结构 B.杏仁核和海马边缘系统 C.下丘脑 D.大脑皮层 E.延髓和脊髓 答案 答案

答案 答案 3.地西泮的的作用机制是通过 A.通过中枢GABA受体发挥作用的 B.通过中枢M受体发挥作用的 C.通过中枢DA受体发挥作用的 D.通过中枢NA受体发挥作用的 E.通过中枢5-HT受体发挥作用的 4.下列哪项不是地西泮镇静催眠的特点 A.治疗指数高，安全范围较大 B.对呼吸影响较大 C.对REMS的影响较小 D.对肝药酶几无诱导作用 E.依赖性、戒断症状较巴比妥类药物轻 答案 答案

答案 答案 5.属于短效苯二氮䓬类镇静催眠药是 A.氟西泮 B.地西泮 C.艾司唑仑 D.三唑仑 E.氯氮䓬 6.关于地西泮，下列哪项是正确的 A.脂溶性低不易透过血脑屏障 B.对REMS的影响较大，停药后可出现反跳 C.静脉注射地西泮被首选用于治疗癫痫持续状态 D.不产生耐受性和依赖性 E.对肝药酶有较强的诱导作用 答案 答案

答案 答案 7.苯二氮䓬受体的拮抗剂是 A.氟西泮 B.地西泮 C.艾司唑仑 D.氟马西尼 E.三唑仑 8.下列哪项是巴比妥类镇静催眠的特点 C.对REMS的影响较大，停药易反跳 D.对肝药酶几无诱导作用 E.依赖性、戒断症状较地西泮轻 答案 答案

9.哪种情况不宜使用巴比妥类药物 A.肺心病失眠患者 B.小儿高热惊厥 C.破伤风惊厥 D.癫病持续状态患者 E.与解热镇痛药合用治疗头痛患者 10.巴比妥类急性中毒的直接死亡原因是 A.体温下降 B.深度呼吸抑制 C.中枢抑制所致昏迷 D.血压降低 E.肾功能不全 答案 答案

11. 苯巴比妥连续用药产生耐药性的主要原因是 A．重新分布，贮存于脂肪组织 B．被血浆中假性胆碱酶迅速水解破坏 C．以原型经肾脏排泄加快 D．被血浆中单胺氧化酶迅速水解破坏 E．诱导肝药酶使自身代谢加快 答案

B型题 A.咖啡因 B.地西泮 C.尼可刹米 D.硫喷妥 E.硝西泮 12.可用于诱导麻醉的药物是 13.对癫痫持续状态最有效的药物是 14.属于兴奋大脑皮层的药物是 15.兴奋呼吸中枢的药物是 答案

答案 答案 16.巴比妥类可引起哪些不良反应 A.眩晕、困倦 B.呕吐 C.精神运动不协调 D.中等剂量可轻度抑制呼吸 E.对严重肺功能不全呼吸抑制尤为明显 17.苯二氮䓬类药物主要作用的部位是 A.杏仁核 B.海马 C.脑干 D.胃肠道 E.心血管 答案 答案

答案 答案 18.苯二氮䓬类药物作用机制有 A.促进GABA与GABAA受体结合 B.主要延长Cl-通道的开放时间 C.通过增如Cl-通道开放的频率增强GABAA受体 D.主要抑制Na+内流 E.主要抑制Ca2+内流 19.地西泮的药理作用有 A.抗焦虑作用 B.抗惊厥、抗癫痫 C.抗心绞痛 D.中枢性肌松弛 E.镇静催眠作用 答案 答案

答案 答案 20.对小儿高热惊厥有效的是 A.苯巴比妥 B.水合氯醛 C.地西泮 D.苯妥英钠 E.卡马西平 21.巴比妥类药物作用特点是 B.不缩短REMS，引起生理性睡眠 C.随着剂量的增加其中枢抑制作用也由弱到强 D.大剂量会导致麻醉作用 E.过量可致呼吸中枢麻痹而致死 答案 答案

答案 答案 22.地西泮镇静催眠药特点是 A.对REM的影响较小 B.对肝药酶几无诱导作用 C.大剂量会导致麻醉作用 D.呼吸抑制作用较小 23.巴比妥类药物的禁忌证是 A.失眠患者 B.支气管哮喘 C.颅脑损伤 D.严重肝功能不全 E.过敏患者 答案 答案

简答题 1.简述地西泮的药理作用及临床应用。 2.与巴比妥类药物相比苯二氮䓬在镇静催眠方面的优点有哪些？ 3.简述地西泮的不良反应及注意事项。

选择题答案： 1B 2B 3A 4B 5D 6C 7D 8C 9A 10B 11E 12D 13B 14A 15C 16ACDE 17ABC 19ABDE 20ABC 21ACDE 22ABD 23BCDE

简答题答案 1. （1）抗焦虑 抗焦虑作用选择性较高，小剂量即可显著改善恐惧、紧张、忧虑、失眠等症状，并对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。 1. （1）抗焦虑 抗焦虑作用选择性较高，小剂量即可显著改善恐惧、紧张、忧虑、失眠等症状，并对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。 （2）镇静催眠 可显著缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数，具有镇静及催眠作用。 （3）抗惊厥、抗癫痫 地西泮对癫痫大发作能迅速缓解症状，对癫痫持续状态疗效显著，静脉注射地西泮被首选用于治疗癫痫持续状态。 （4）中枢性肌松弛 临床用于治疗脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛。 （5）其他 ①心血管作用：小剂量作用轻微，较大剂量能降低血压、减慢心率；②麻醉前给药：以减少麻醉药用量，增强麻醉药的安全性，减少不良反应，疗效优于吗啡及氯丙嗪。中枢性肌松弛。

2. 苯二氮䓬较巴比妥类药在镇静催眠方面的优点在于 ①治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围较大； ②对REMS的影响较小，停药后出现反跳性REMS延长较巴比妥类轻； ③对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物的代谢； ④依赖性、戒断症状较巴比妥类药物轻； ⑤思睡、运动失调等一般副作用较轻。目前此类药物已取代了巴比妥类药物成为临床最常用的镇静催眠药。

3. 地西泮毒性小，安全范围大。 （1）最常见的不良反应是思睡、头昏、乏力和记忆力下降， （2）其次为早醒、易激动、头痛、步履不稳和共济失调，还可影响技巧动作和驾驶安全。因此服用中禁止驾车。 （3）长期应用可产生耐受性，用于催眠时耐受性产生较快，而用于抗焦虑时则耐受性产生缓慢。长期应用还可产生精神和躯体依赖性。避免长期使用。 （4）过量中毒除采取洗胃、对症治疗外，还可用特效拮抗药氟马西尼。 （5）药物相互作用：①与其他中枢抑制药、乙醇合用时增强中枢抑制作用。②与肝药酶诱导剂利福平、卡马西平、苯妥英钠或苯巴比妥等药物合用可显著缩短地西泮的消除半衰期，清除率增加；③与肝药酶抑制剂如西咪替丁等药物合用可抑制地西泮在肝脏的代谢，导致清除率降低，半衰期延长。与以上药物合用时，应注意剂量问题。

编者：杨俭（南京医科大学）