幽门螺杆菌与健康 武警总医院 消化科 王伟岸 2009-6-22

概 况 1982 年澳大利亚学者Warren和Marshall发现幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，简称Hp）以来，Hp与人类疾病的密切关系逐渐被认识，现已证实Hp是慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关性淋巴组织淋巴瘤和人类胃癌的主要致病因素，消化性溃疡的治疗出现了革命化的转变，无酸无溃疡，无Hp无溃疡已成功共识； 目前临床多采用包括质子泵抑制剂（PPI）和抗生素在内的三联或四联疗法根除Hp感染，具有良好的效果 由于抗生素耐药问题日益严重，同一根除方案的Hp根除率有逐年明显降低的趋势，如何正确认识并应对由于Hp耐药对防治工作带来的冲击，是当前亟待解决的问题

我国Hp感染问题 Hp感染率高：平均59％；现症感染率42％～64％，平均55％ 儿童感染率：25％～59％，平均40％；以每年 0.5％～1.0％的速度递增 Hp感染疾病患者经济负担重，以抗生素使用负担为首，耐药为其更本原因

图 2. H. pylori及其胃内定植、胃免疫反应大诱导（胃炎）以及胃、十二指肠溃疡的发生图示

H. pylori感染可能的长期效应

H pylori 感染的不同结局 大多数感染患者 (~80%) 只有轻微的混合性胃炎， 胃酸分泌正常，无明显的胃病慢性胃H pylori 感染可导致伴有高胃泌素血症和胃酸过多症的以窦为主型胃炎，进而引起十二指肠或胃溃疡；而胃体为主型H. pylori-感染诱发萎缩性胃炎，导致低氯血症和胃泌素释放增加, 最终发挥致癌作用。

< 1% 幽门螺杆菌感染 慢性浅表性胃炎 100% 慢性萎缩性胃炎 肠化 30% 不典型增生 胃癌 28% 8% Figure 2. Proposed pathogenesis for gastric cancer associated with H. pylori infection. Dr. P. Correa is credited with proposing the progression of gastritis to gastric cancer which became even more relevant when H. pylori was identified as a major cause of gastritis. The model has been modified from what has been described elsewhere26,29. Since not everyone infected with H. pylori develops gastric cancer, several modifiers have been identified. Currently, the perception is that gastric cancer arises from multiple “hits” that include oxidative stress and environmental toxins, which increase mutation rates. Diet, bacterial factors and genes regulating the host response likely affect the degree of oxidative stress and DNA damage. Once key genes are mutated, the enhanced epithelial growth associated with infection drives the tumor proliferation. The percentages represent estimates from various studies while the modifiers reflect many reports including several cited in the text. 8% < 1%

1994年 WHO属下的 IACR 将幽门螺杆 菌列为人类胃癌的第一类致癌原。

H.pylori感染也是胃癌发生的重要因素

Hp检测技术 1. Hp感染的诊断方法 1）侵入性依赖于胃镜活检，包括快速尿素酶试验(RUT)、胃黏膜直接涂片染色镜检、胃黏膜组织切片染色镜检（如W-S银染、改良Giemsa染色、甲苯胺蓝染色、免疫组化染色）、细菌培养、基因检测方法(如PCR、寡核苷酸探针杂交等)、免疫检测尿素酶 (IRUT)； 内镜与活检钳消毒不严格可造成医源感染。 2）非侵入性检测方法 不依赖内镜检查，包括:13C或14C尿素呼气试验(UBT)； 15Ｎ尿氨排泄试验、粪便Hp抗原检测、血清及分泌物（唾液、尿液等）抗体检测以及基因芯片和蛋白芯片检测等，病人依从性较好。

Hp感染诊断标准 细菌培养、快速尿素酶试验、尿素呼吸试验、使用 单克隆抗体的粪便Hp抗原检测中任一项阳性者；

抗酸剂使用与Hp检测 对使用抗胃酸分泌药物者应在停药至少两周后进行检查（血清学检查除外）(1b,A) 血清学检测仍是流行病学调查的首选，唾液及尿液中Hp抗体检测适用于儿童Hp感染流行病学调查(1b,A) 血清学在如下情况下可作为现症感染的诊断手段：消化性溃疡出血、萎缩性胃炎、MALT淋巴瘤以及近期使用过PPI和抗生素者(2,B)

上消化道出血时的Hp检测 推荐使用 证据级别 推荐等级 消化性溃疡出血时可致活检依赖技术如细菌培养、RUT和组织学方法出现假阴性结果，而这些检测一旦阳性，不需要再行验证即可确诊 1b A 溃疡出血对UBT影响很小，其敏感性与特异性仍维持在93%以上，因此可供首选。出血对粪抗原试验准确性的影响尚无定论

上消化道出血时各种方法的检测敏感性 与特异性：meta分析结果 检测项目 敏感性(%) (范围) 特异性(%) 汇总研 究数 总例数 细菌培养 45(39～51) 98(92～100) 3 314 病理切片染色 70(66～74) 90(85～94) 10 827 快速尿素酶试验 67(64～70) 93(90～96) 16 1417 尿素呼气试验 93(90～95) 92(87～92) 8 520 粪便Hp抗原检测* 87(82～91) 70(62～78) 6 377 血清Hp抗体检测 88(85～90) 69(62～75) 9 803

Hp诊断技术的应用 推荐使用 证据级别 推荐等级 基于不同抗生素的两次治疗失败者需进行细菌培养及药敏试验 1b B 包括基因芯片、蛋白组学和转录组学等新技术在内检测Hp致病因子与宿主基因多态性对Hp感染的处理暂无帮助 3b D

Hp感染的根除标准 3． Hp感染的根除标准 推荐首选非侵入性技术，在根除治疗结束至少4周后进行： (1) 13C或14C尿素呼气试验阴性者（证据等级1b）； (2) 单克隆抗体检测粪便Hp抗原阴性者（证据等级1b）； (3) 基于胃窦和胃体两部位取材的快速尿素酶试验阴性者（证据等级2b）

有明显异常的慢性胃炎 中-重度萎缩 中-重度肠化 轻－中度异型增生 轻度萎缩、轻度肠化、非萎缩性胃炎（浅表性胃炎）不推荐根除幽门螺杆菌 胃粘膜糜烂 中-重度萎缩 中-重度肠化 轻－中度异型增生 轻度萎缩、轻度肠化、非萎缩性胃炎（浅表性胃炎）不推荐根除幽门螺杆菌

Maastricht-3共识 预防胃癌 幽门螺杆菌感染是慢性胃炎的主要病因，启动一系列致病事件导致萎缩性胃炎、化生、异型增生和最终胃癌的发生。 胃癌的发生是细菌毒力、宿主和环境因素共同作用的结果。 根除幽门螺杆菌可预防胃粘膜癌前变化(萎缩性胃炎、肠化生)发生和发展。 根除幽门螺杆菌有可能降低胃癌发生率，最佳根除时间为癌前变化发生前。

消化不良 功能性 非溃疡性 消化不良 消化不良 消化不良 Dyspepsia (FD) (NUD) 已经调查的消化不良 ＋ 病程 ＋ 病程 未经调查消化不良 Uninvestigated dyspepsia 已经调查消化不良 Investigated dyspepsia

马斯特里赫特-3共识 Hp与消化不良 根除Hp适合于有Hp感染已经检查的非溃疡性消化不良（non-ulcer dyspepsia，UND）。1a；A Hp“检测和治疗”策略适合于未经检查消化不良。 　1a；A

Indications for Hp eradication Dyspepsia Duodenal Ulcer Gastric Ulcer Complicated peptic ulcer disease MALToma Atrophic gastritis Post gastric cancer resection Patients with first-degree relatives with Gastric Cancer Patient's wishes

Maastricht-3共识

经非侵入性方法检测Hp阳性但未行内镜检查者如何处理？？ 1. 根除Hp（安全性）； 2. 内镜检查＋根除Hp（病人不接受内镜检查） Joseph Sung, M.D. Institute of Digestive Disease The Chinese University of Hong Kong Endoscopy Is Necessary Before Treating Helicobacter pylori in Patients with Dyspepsia Endoscopy Is Not Necessary Before Treating Helicobacter pylori In Patients With Uncomplicated Dyspepsia Kenneth McColl, M.D. University of Glasgow Glasgow, Scotland, United Kingdom 经非侵入性方法检测Hp阳性但未行内镜检查者如何处理？？ 1. 根除Hp（安全性）； 2. 内镜检查＋根除Hp（病人不接受内镜检查）

治疗所有Hp检测阳性者，但如无意进行治疗，就不要进行检测。 Good Practice Point（GPP）： Treat everyone who tests positive but do not test if not intending to treat. 良好临床实践要点: 治疗所有Hp检测阳性者，但如无意进行治疗，就不要进行检测。

Hp与GERD 根除Hp不会引起GERD，也不会加重未处理或正在接受PPI维持治疗的GERD患者的症状。

幽门螺杆菌感染与其他疾病 缺铁性贫血 儿童生长迟缓 肝硬化血氨升高 皮肤疾病 缺血脑血管疾病 缺血性心脏病 功能性血管疾病 雷诺氏现象 偏头痛 过敏性紫癜 干燥综合征 自身免疫性血小板减少症

其它Hp相关性胃病 Maastricht-3共识 不明原因缺铁性贫血 特发性血小板减少性紫癜（ITP） 胃增生性息肉 1b Menetrier病 5

幽门螺杆菌共识意见 根除指征 Hp阳性疾病 必须 支持 不明确 消化性溃疡* √ 低度恶性MALT淋巴瘤 √ 早期胃癌术后 √ (2003.10安徽桐城) 根除指征 Hp阳性疾病 必须 支持 不明确 消化性溃疡* √  低度恶性MALT淋巴瘤 √  早期胃癌术后 √  有明显异常的慢性胃炎# √  部分功能性消化不良 √ 胃食管反流病 √ 计划长期使用NSAID √ 有胃癌家族史   √  个人强烈要求治疗者 √  胃肠道外疾病 √ 中华医学会消化病学分会. 中华消化杂志 2004;24:126-127

幽门螺杆菌共识意见（修改稿） 根除指征 Hp阳性疾病 必须 支持 不明确 消化性溃疡* √ 低度恶性MALT淋巴瘤 √ 早期胃癌术后 √ 消化性溃疡* √  低度恶性MALT淋巴瘤 √  早期胃癌术后 √  有胃粘膜萎缩、糜烂的慢性胃炎 √  非溃疡性消化不良 √ 胃食管反流病 √ 计划长期使用NSAID √ 有胃癌家族史   √  个人强烈要求治疗者 √  胃肠道外疾病 √

+ 幽门螺杆菌治疗现状 胶体铋 两种抗生素 阿莫西林, 克拉霉素, 四环素, 甲硝唑, 呋喃唑酮 质子泵抑制剂 雷尼替丁枸橼酸铋（RBC） pH对抗生素作用的影响

抗H.pylori的常用药物 目前PPI有: 埃索美拉唑(E)20 mg 雷贝拉唑(R)10 mg 兰索拉唑(L)30 mg 奥美拉唑(O)20 mg 泮托拉唑(P)40 mg。 RBC: 枸椽酸铋雷尼替丁(350 mg) 抗生素: 阿莫西林（A）; 克拉霉素（C） 甲硝唑（M）; 四环素（T）; 呋喃唑酮（F） 左氧氟沙星（L）；替硝唑 铋剂（B）:枸椽酸铋钾、果胶铋等

几种药物根除幽门螺杆菌疗效比较 胶体铋：30 ~ 40% 阿莫西林：15 % 四环素：5 % 甲硝唑：5 % 克拉霉素：40 ~ 50% 呋喃唑酮：30 ~ 40%

单药治疗H.pylori存在的问题 H.pylori根除率低 耐药问题

Hp抗生素耐药问题 Hp对抗生素的耐药具有不可避免性 过快的细菌耐药性及多耐药菌株的出现与不合理用药有关 Hp根除成本急剧增加

不合理用药与Hp耐药的关系 ——我国Hp耐药率增高过快 1991～1995年，对甲硝唑耐药率22.0％上升至73.2％ 1995～2001年，上海地区对克拉霉素的耐药率由0上升至14.93％ Hp根除治疗失败者几乎100％对甲硝唑耐药 Hp对抗生素多重耐药也很常见

不合理用药与Hp耐药的关系 ——未能合理联合和全程用药是一个重要原因 抗生素合理使用的管理力度不大，非处方用抗生素类药物相对普遍 20世纪80年代末至90年代初，广泛使用单一抗生素治疗Hp感染，虽疗效不错但也因此迅速产生耐药菌株 不能完成全程用药：多数Hp感染者在采用抗菌治疗后临床症状迅速好转；低收入人群

不合理用药与Hp耐药的关系 ——根除Hp目的以外的抗生素的使用 动物饲料中大量添加抗生素

细菌耐药造成Hp根除成本急剧增加 Hp根除方案 单一抗生素→二联治疗→三联或四联治疗 一线抗Hp药物不断更新 Hp根除成本增加

原发性耐药 发生原因：Hp根除治疗根除率下降→第1次根除治疗结束后耐药菌株感染者增多→人群中迅速出现耐药菌积累→Hp原发耐药比例增加 解决方法：启动耐药性监测下的根除失败病例再根除，通过采用根据感染菌的药物敏感谱选择的再次根除方案提高对可能已经对某种一线根除药物产生抗药性的菌株的根除率

马斯特里赫特Ⅲ认为在克拉霉素耐药率高于15％-20％，或甲硝唑耐药率达到40％的地区，不推荐使用 我国2005年的一项多中心大规模的流行病学调查结果显示(胡伏莲，胃肠病学，2006；11：385 ) Hp对甲硝唑的耐药率为50％～100％（平均 73.3%） Hp对克拉霉素的耐药率为0～40%（ 平均 23.9%） Hp对阿莫西林的耐药率仍然较低（0～2.7％ )

国内推荐的治疗方法* １.ＰＰＩ＋两种抗生素 ２.铋剂＋两种抗生素** 铋剂标准剂量＋阿莫西林0.5＋甲硝唑0.4 均bid*2W *甲硝唑0.4可用替硝唑0.5替代 *因H.pylori对甲硝唑耐药普遍较高,可用呋喃唑酮0.1替代甲硝唑 ３.ＲＢＣ＋两种抗生素；铋剂＋两种抗生素＋ＰＰＩ／Ｈ２ＲＡ 　 中华医学会消化病学分会

一线治疗方案

第三次全国Hp感染共识一线治疗方案 药物和剂量 用法和疗程 PPI/RBC(标准剂量)+C(0.5)+A（1.0） PPI/RBC(标准剂量)+C(0.5)/A（1.0） +M（ 0.4)/F(0.1） PPI(标准剂量) +B (标准剂量) + C(0.5)+A（1.0） PPI(标准剂量) +B (标准剂量) + C(0.5) +M（ 0.4)/F(0.1） 用法和疗程 PPI和B均为标准剂量, 除特别注明外,均为每日2次,疗程7天或10天,对于耐药严重地区的患者可考虑延长疗程至14天,以提高Hp根除率,但不要超过14天.

说明 1. PPI三联疗法(PPI+两种抗生素)7天,仍为首选;   2. 当甲硝唑耐药率≤40%时,首先考虑PPI+M+C/A;   3. 当克拉霉素耐药率≤15%~20%时,首先考虑PPI+C+A/M;   4. RBC三联疗法(RBC+两种抗生素),仍可作为一线治疗方案;   5. 为提高Hp根除率,避免继发耐药,可将四联疗法作为一线治疗方案;   6.由于Hp对甲硝唑和克拉霉素耐药,而呋喃唑酮、四环素及喹诺酮类药物(如左氧氟沙星和莫西沙星)药物因耐药率低、疗效相对较好,可作为初次治疗方案的选择;   7.在Hp根除治疗前至少2周,不得应用对Hp有抑制作用的药物,如PPI、H2受体阻断剂、铋剂及抗生素,以免影响疗效;    8.服药方法:PPI早晚饭前服用, 抗生素饭后服用。 1. PPI三联疗法(PPI+两种抗生素)7天,仍为首选;   2. 当甲硝唑耐药率≤40%时,首先考虑PPI+M+C/A;   3. 当克拉霉素耐药率≤15%~20%时,首先考虑PPI+C+A/M;   4. RBC三联疗法(RBC+两种抗生素),仍可作为一线治疗方案;   5. 为提高Hp根除率,避免继发耐药,可将四联疗法作为一线治疗方案;   6.由于Hp对甲硝唑和克拉霉素耐药,而呋喃唑酮、四环素及喹诺酮类药物(如左氧氟沙星和莫西沙星)药物因耐药率低、疗效相对较好,可作为初次治疗方案的选择;   7.在Hp根除治疗前至少2周,不得应用对Hp有抑制作用的药物,如PPI、H2受体阻断剂、铋剂及抗生素,以免影响疗效;    8.服药方法:PPI早晚饭前服用,抗生素饭后服用。

二线治疗方案

桐城共识二线治疗方案 中华医学会消化病学分会. 对幽门螺杆菌若干问题的共识意见(2004, 中国). 中华医学杂志, 2004,84:522

二线治疗方案 药物及剂量 疗程 推荐 等级 证据级别 1 PPI(标准剂量)+ B(标准剂量) +M(0.4g)+ T(0.75g或1.00g) 每天2次×7-14d A 5 2 PPI(标准剂量)+ B(标准剂量) +F(0.1g)+ T(0.75g或1.00g) 3 PPI(标准剂量)+ B(标准剂量) +F(0.1g)+ A(1.00g) 4 PPI(标准剂量)+L(0.4g)+C(0.5g) PPI(标准剂量)+L(0.4g)+A(1.0g) L：左氧氟沙星

导致治疗失败的因素 依从性差 细菌耐药: 甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林 菌株：NUD < PUD, CagA- < CagA+ 病人相关的因素 依从性差 细菌耐药: 甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林 菌株：NUD < PUD, CagA- < CagA+ 治疗相关的因素 方案的药物组成：含克拉霉素方案疗效高 疗程：欧洲7天，美国10 ~14天

国内一项随机对照研究表明此方案用于补救治疗Hp根除率达80-90%，且14天疗法高于7天疗法（ Fulian Hu2007） 在初治失败后，应选用以前未使用过的药物。国外文献报道药物包括利福布汀（Rifabutin）和左氧氟沙星（Levofloxacin），相应的剂量为300 mg qd和250 mg bid。 国内一项随机对照研究表明此方案用于补救治疗Hp根除率达80-90%，且14天疗法高于7天疗法（ Fulian Hu2007） 含左氧氟沙星的三联疗法，国外的多项随机对照研究和meta分析表明含左氧氟沙星的三联疗法与传统的四联二线治疗方案疗效相似，对一线治疗失败者的Hp根除率在77%~90%之间。

补救治疗方案

第三次全国Hp感染共识---补救方案 药物和剂量 用法和疗程 PPI+B+M（0.4,tid）+T（0.75,bid /0.5tid） PPI+B+F（0.1）+T（ 0.75,bid /0.5tid ） PPI+B+F （0.1）+A(1.0) PPI+L(0.5qd)+A (1.0) 用法和疗程 PPI和B均为标准剂量, 除特别注明外,均为每日2次,疗程7天或10天,对于耐药严重地区的患者可考虑延长疗程至14天,以提高Hp根除率,但不要超过14天.

说 明 　1. 治疗原则:四联疗法(PPI+铋剂+两种抗生素)仍为首选,再次治疗应视初次治疗的情况而定,尽量避免重复初次治疗的抗生素。     2. 较大剂量甲硝唑(0.4 tid)可克服其耐药,四环素耐药率低,两者价格均较便宜,与铋剂及PPI组成的四联疗法可用于补救治疗或再次治疗。     3. 呋喃唑酮耐药率低,疗效较好,但应注意药物引起的不良反应。     4. 对于甲硝唑和克拉霉素耐药者,应用喹诺酮类药如左氧氟沙星或莫西沙星作为补救治疗或再次治疗,可取得较好疗效。国内对喹诺酮类药物应用经验甚少,选用时须注意观察药物不良反应。

10天序贯疗法 在5天的诱导期中应用 PPI常规剂量,bid,联合阿莫西林1000 mg bid； 在接下来的5天中，应用PPI常规剂量bid,替硝唑500 mg bid,和克拉霉素500 mg bid的三联治疗。

个体化治疗 对任何患者的治疗，包括一线治疗、补救治疗或再次治疗都应根据患者的具体情况进行。   对任何患者的治疗，包括一线治疗、补救治疗或再次治疗都应根据患者的具体情况进行。 对根除治疗多次失败者,建议按以下方案进行： (1) 了解患者既往治疗时用药的依从性,判断治疗失败原因; (2)根据药敏试验结果选择有效抗生素; (3)序贯治疗疗效较高(90%以上); (4)推荐使用的其他抗生素:如喹诺酮类、呋喃唑酮、四环素等; (5) 对于多次治疗失败者,可考虑让患者停药一段时间(2~3个月或半年),使细菌恢复原来的活跃状态,以便提高再次治疗的Hp根除率。