认识及预防糖尿病 慢性并发症的技巧之一 北京同仁医院内分泌科 袁申元

肥胖是慢性病 二十世纪九十年代，世界卫生组织就明确提出“肥胖是慢性病”，是身体内脂肪聚积过多，以致威胁健康的疾病。

肥胖增加死亡的危险 30-42岁的人群中，体重额外增加1公斤，死亡的危险可能增加1% 50-62岁的人群中，体重额外增加1公斤，死亡的危险可能增加2% 为什么体重额外增加会增加死亡的危险? 主要因为肥胖会使糖尿病、高血压和冠心病患病率明显增加 这些慢性病都是隐性杀手，不仅给人在不知不觉中带来痛苦，还会增加病人死亡的危险

2型糖尿病最先表现是肥胖 肥胖往往先于糖尿病几年、十几年或二十几年 重度肥胖者发生糖尿病比正常体重者将增加10倍 肥胖者50%将会得糖尿病 “别得糖尿病”才是上策

中华医学会糖尿病分会（CDS）建议代谢综合征诊断标准 符合以下四个组成成分中的三个或全部者： 超重或肥胖 体重指数(BMI)≥25.0 kg/m2 高血糖空腹血糖: ≥110 mg/dl (6.1 mmol/L) 及/或糖负荷后血浆糖≥140 mg/dl (7.8 mmol/L), 及/或已确诊为糖尿病并治疗者 高血压 收缩压/舒张压≥140/90mmHg，及/或 已确诊为高血压并治疗者 血脂紊乱 空腹甘油三酯TG≥150mg/dl（1.70 mmol/L）及/或空腹血 HDL-C: 男性 ＜35mg/dl (0.9 mmol/L )，女性 ＜39 mg/dl (1.0 mmol/L)

中心性肥胖 心脏病和糖尿病的独立危险因素 增加猝死风险 优于体重或体重指数的疾病预测指标

中心性肥胖 女性≥80厘米 腰围：男性≥90厘米 International Diabetes Federation. 该定义强调以中心性肥胖为核心组分。新定义反映了对MS基础和流行病学研究的新进展，将有利于在全球范围防治MS及相关疾病，是值得推广的一个MS新定义。 TG水平升高：150mg/dl（1.7mol/L），或已经进行针对此项血脂异常的治疗 HDL-C减低：男性40mg/dl（1.0mmol/L），女性50mg/dl（1.3mmol/L），或已经进行针对此项血脂异常的治疗 血压升高：收缩压130mmHg或舒张压85mmHg，或已经诊断高血压并开始治疗 空腹血糖（FPG）升高：100mg/dl（5.6mmol/L），或已经诊断为2型糖尿病 如果空腹血糖高于5.6mmol/L或100mg/dl，强烈推荐进行OGTT检查，但OGTT检查对诊断代谢综合征无必要 International Diabetes Federation. Available from http://www.idf.org

2005国际糖尿病联盟（IDF） 关于代谢综合征定义的全球共识 中心性肥胖——代谢综合征的核心因素

IDF全球新定义 伴以下4项中任意2项 TG升高：≥1.7mmol/L HDL-C减低：男性<0.9mmol/L 血压升高：收缩压≥130mmHg 或舒张压≥85mmHg 空腹血糖升高： ≥5.6mmol/L International Diabetes Federation. Available from http://www.idf.org

怎样去认识及预防 肥胖的糖尿病人的 慢性并发症

病例一 男性，36岁，身高174公分，体重90公斤。患糖尿病一年，自己每天坚持在健身房锻炼，不看病、不服药 某天饮酒后心前区闷而不适，30分钟不缓解。要紧吗？

发生心梗，后悔！后悔！ 经阜外医院急诊，行冠脉造影发现，左冠脉前降支阻塞80% 先行冠脉溶栓，后放置一个支架 心脏核素显象，左室前壁可见“室壁瘤” UCG示射血分数稍低于正常

孪生兄弟却避免了心梗 其孪生兄弟，比他患糖尿病早三年 体重100KG，没有时间运动，两个月后也患心前区剧痛，阜外医院急诊科肯定他是心梗 冠脉造影结果基本正常 怎么解释呢？

二甲双胍使用情况 1957 - 2003 糖尿病指南： 二甲双胍为一线药 2000 糖尿病预防计划 （DPP） 2002 二甲双胍在美国批准上市 UKPDS： 二甲双胍治疗后 死亡率/致残率 1998 1995 乳酸性酸中毒 美国停用 苯乙双胍 1978 美国“大学联合 糖尿病研究计划” 关于苯乙双胍 的研究结果 医生支持率 临床首次 使用 1957 二甲双胍作为一个问世50年的药物，其应用随着人们对它的了解的加深 而加强，截至现在，其应用仍然不断普及，和阿司匹林一样，是医学史 上极少数能否扮演着常青树角色的药物。 1968 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 十年期

胰岛素 β细胞 脂肪酸 血糖 糖尿病基因 脂肪因子 炎症 高血糖 游离脂肪酸 其它因素 功能障碍 胰岛素抵抗 脂肪分解 糖摄取 葡萄糖合成 Stumvoll et al. Lancet 2005 Ⅱ型糖尿病发生的核心问题是胰岛素，胰岛素的主要功能是促进脂肪分解、抑制肝糖输出，以及增加肌肉组织对葡萄糖的摄取。当患者出现糖尿病的时候，一方面有β细胞功能紊乱，另一方面患者还可能存在不同程度的胰岛素抵抗，这两者都会不同程度地影响胰岛素的功能。

血糖控制与糖尿病并发症之间的关系 英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS） 发生率 每增加1％ HbA1c 所有糖尿 病相关性 终点事件 心肌梗死 10 20 30 40 50 所有糖尿 病相关性 终点事件 心肌梗死 卒中 微血管并发症 +21% +37% +12% +14% 目前主要关心的还是血糖控制同糖尿病微血管病变、大血管病变之间的关系，这个结果已经在UKDPS中得到了充分的论述，这张图表显示了HbA1c每下降一个百分点所能带来的益处。

口服药物单药治疗的疗效比较 下降值 二甲双胍 瑞格列奈 纳格列奈 阿卡波糖 罗格列酮/ 吡格列酮 磺脲类 1.5–2.0 59–78 0.5–0.8 9–21 0.5–1.0 20–30 糖化血红蛋白 (%)* 空腹血糖 (mg/dL)* 0.8–1.0 38–48 60–70 下降值 * 与对照组比较的下降值 表中是不同的抗糖尿病药物对空腹血糖和HBA1C的影响。二甲双胍应用之后可以使空腹血糖下降60％—78％，磺脲类大概下降60％—70％，在中国应用比较多的阿卡波糖对空腹血糖的影响大概只有双胍类药物的一半。 Chiasson J-L et al. Ann Intern Med 1994; 121: 928-935 Lee AJ. Pharmacotherapy 1996; 16: 327-351 Garber AJ et al. Am J Med 1997; 103: 491-497 Füchtenbusch M et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108: 151-163

二甲双胍剂量和糖尿病严重性的关系 高血糖基础水平的影响 二甲双胍 0 周数 12 0 周数 12 轻度糖尿病 空腹血糖 (mmol/L) Hermann. Diabetic Medicine 1994; 11: 953-960 高血糖基础水平的影响 1000mg 2000mg 轻度糖尿病 空腹血糖 (mmol/L) 0 周数 12 160 140 120 100 (mg/dl) 3000mg 严重糖尿病 0 周数 12 220 200 180 二甲双胍 6 7 8 9 10 11 12 13 二甲双胍的剂量同血糖控制之间的关系，对于一个中度的糖尿病患者，在运用二甲双胍之后，如果将剂量从1000毫克增加到2000毫克，就会出现剂量依赖性的血糖下降，说明药物的治疗同剂量是相关的。右图是血糖更高的患者，如果将他们二甲双胍的剂量从1000毫克逐渐升高到3000毫克，血糖下降的程度也越来越明显，而且剂量越大，效果越强，说明二甲双胍的疗效不仅与剂量相关，而且同糖尿病的病情轻重也有关系，这也就是说病情越重、血糖越高，控制效果越好。

二甲双胍抗高血糖效应 二甲双胍 在500 mg - 3000 mg的剂量范围内有效 最小有效量：约500 mg 体重正常和超重患者均有效 在二甲双胍的剂量上， 500—3000毫克都是有效的，最佳剂量是每天2000毫克，对于肥胖和严重肥胖的Ⅱ型糖尿病患者而言，剂量可以增加到每天3000毫克。因此可以说，二甲双胍对体重正常、超重甚至肥胖的患者都同样有效。

胰岛素基础上加用二甲双胍 治疗糖尿病 患者获益： 胰岛素用量 (15-100%) 高血糖 (达 30%) 脂质异常 (<10%) 体重 当患者需要从口服降糖药转用胰岛素时，我的习惯是把其他的口服降糖药都停掉，但是仍然保留二甲双胍，同时再加用胰岛素。这样使用的一个最直接的好处是，在联合运用二甲双胍和胰岛素后，可以使胰岛素的剂量减少，同时又可以降低血糖、改善血脂；另外非常重要的是还可以避免应用胰岛素之后出现的体重增加。

英国糖尿病前瞻性研究 6 7 8 9 2 4 10 HbA (%) 随机分组后年数 传统治疗 格列本脲 氯磺丙脲 二甲双胍 胰岛素 1c 6 7 8 9 2 4 10 HbA 1c (%) 随机分组后年数 正常上限 = 6.2% 传统治疗 格列本脲 氯磺丙脲 二甲双胍 胰岛素 UKPDS研究的结果显示，无论对患者采用哪种治疗方法，患者的病情总是渐进性发展的。 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854–865.

UKPDS: 临床结果 强化策略 7.0% HbA1c 传统策略 7.9% HbA1c vs 12%  任一糖尿病终点事件 16% 25% 21% P=0.029 P=0.052 P=0.0099 P=0.015 NS 心血管和全因死亡率  任一糖尿病终点事件 心肌梗死 微血管并发症 12年时视网膜病 强化策略 7.0% HbA1c 传统策略 7.9% HbA1c vs 在UKPDS中，患者分成两大组，一组采用强化治疗，最终的血糖水平是 7.0% HbA1c，而传统治疗组最终的血糖水平是7.9% HbA1c，不同的治 疗策略得到了不同的治疗效果。强化治疗组糖尿病相关的任何终点事件 下降了12％，心肌梗死的发生率下降了16％，其他的并发症都有20％左 右的下降，但是在心血管和所有原因导致的死亡方面，两组没有明显的 差别。

UKPDS 试验设计 (超重) 分组 4209 (82%) 1704 二甲双胍 n = 342 传统策略 n = 411 强化策略 2505 非超重组 胰岛素或 磺脲类 n = 951 二甲双胍 n = 342 传统策略 n = 411 强化策略 n = 1293 体重指数 25-30 46% 体重指数 > 30 54% UKPDS研究又对体重超重的患者进行了进一步的分析，这些患者分别用 二甲双胍、胰岛素或磺脲类药物进行治疗，三组的患者数相当，同时还 要再比较强化治疗和传统治疗之间疗效的差异。 UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854-865.

UKPDS 34:二甲双胍和终点事件 (超重患者) 传统治疗(C) 强化治疗(I) 二甲双胍(M) 年数 终点事件患者百分比 结果发现，使用二甲双胍治疗的患者，心血管事件的发生率不仅比传统治疗组低，而且比采用磺脲类或胰岛素的强化治疗组也要低！ UKPDS Group Lancet 1998

UKPDS 34:二甲双胍和终点事件 (超重患者) 糖尿病相关终点事件 32% 0.0023 7% NS 糖尿病相关死亡 42% 0.017 20% NS 全因死亡 36% 0.011 8% NS 心肌梗死 39% 0.01 21% NS 中风 41% NS 14% NS 微血管疾病 29% NS 16% NS 二甲双胍 磺脲类/胰岛素 危险变化 p值 在各个终点事件方面，二甲双胍可以使糖尿病相关的任何一个终点事件下降32％，糖尿病相关的死亡率和心肌梗死的发生率都有显著性的下降，但是卒中和微血管病变下降不明显；采用磺脲类和胰岛素治疗的这一组，虽然这些事件的发生率都有所下降，但是都没达到统计学差异。 UKPDS Group Lancet 1998

UKPDS 34:二甲双胍和心肌梗死 (超重患者) a UKPDS 34 1998; b Stratton & Holman ADA 2003 心肌梗死 危险性降低 39% (致死性/非致死性) 危险性降低50% (致死性) 危险性下降： 血糖下降超过期望值5倍 非剂量依赖性: 剂量 (mg/d) <1000 > 1700 相对危险性 0.46 0.54 事件患者的百分比 传统治疗 强化治疗 二甲双胍 年数 二甲双胍治疗组致死性和非致死性心肌梗死的发生率明显下降了40％，特别是致死性心肌梗死的风险下降了50％。如果我们对危险因素的下降同血糖控制之间的关系进行分析时会意外的发现，根据血糖下降的程度推测出的心肌梗死的下降率要比实际的低的多。另外，从剂量上来看，如果患者每天使用二甲双胍的剂量小于1000毫克，那么相对风险是0.46（下降了54％）；如果是1700毫克以上，风险下降程度也非常相近，说明二甲双胍对大血管心肌梗死的保护作用似乎同剂量没有关系。

干预性研究降低2型糖尿病并发症的危险性 临床结果 糖尿病相关死亡 全因死亡 心肌梗死 (致死性/非致死性) 致死性心肌梗死 中风 (致死性/非致死性) 致死性中风 随访 (年) UKPDS 磺脲类/胰岛素 n=3867 10% 6% 16% (+)11% (+)17% 10.7 卡托普利 阿替洛尔 n=1148 32% 18% 21% 28% 44% 58% 8.4 HOPE 雷米普利 n=3577 37% 24% 22% - 33% 4.5 HOT 非洛地平 阿司匹林 n=1501 67% 43% 51% 30% 3.8 4S 辛伐他丁 n=202 36% 55% 62% 5.4 二甲双胍 n=753 42% 39% 50% 41% 25% 现在很多大型临床实验都验证了各种药物对心肌梗死或者大血管事件的 影响，比如最早的4S研究（是用Simvistatin），还有HOT研究（是用 Felodipine 和Aspirin），都发现心肌梗死的发生下降了50％左右，这个 效果同二甲双胍治疗组心肌梗死下降的程度都非常相近。因此二甲双胍 具有和其他一些调脂药物类似的减少心肌梗死风险的效果。

UKPDS: 低血糖和胰岛素 (超重患者) 糖化血红蛋白 (HbA1C) 血浆胰岛素 0 2 4 6 8 10 磺脲类 胰岛素 饮食 0 2 4 6 8 10 磺脲类 胰岛素 饮食 二甲双胍 糖化血红蛋白 (HbA1C) 6 7 8 9 2 4 10 随机分组后时间 (年) 中位 % HbA 1C -50 -25 25 50 ( 中位变化 (pmol/L) 患者在应用二甲双胍之后，血糖控制得到了明显的改善。如果我们进一步检测患者治疗前后血浆胰岛素的变化就会发现，在治疗后二甲双胍治疗组的胰岛素水平比治疗前有所降低，并且降低的程度要明显优于胰岛素治疗组和磺脲类组，甚至比饮食加运动这一组更低，从这个现象我们可以推测，二甲双胍除了具有胰岛素增敏剂的作用，同时又起到类似胰岛素的作用。 UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-865.

二甲双胍作用部位： 胰岛素 脂肪酸 血糖 作用弱 主要作用 葡萄糖合成 糖摄取 脂肪分解 二甲双胍作用机制的总结：1.从程度上看，二甲双胍对脂肪分解的作用比较弱，对肌肉摄取葡萄糖的作用也比较弱，它最主要的作用还是抑制肝糖输出，从而降低空腹血糖。 Stumvoll et al. Lancet 2005

二甲双胍对血脂的影响 10 5 平均变化值% -5 -10 -15 -20 总胆固醇 低密度脂蛋白 胆固醇 高密度脂蛋白 甘油三酯 P<0.05 10 5 -5 -10 -15 -20 二甲双胍还可以影响血脂，使甘油酸酯的水平明显下降 DeFronzo et al. NEJM 1995

二甲双胍对2型糖尿病患者纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1) 水平的影响 基础 对照组 二甲双胍 PAI-1 活性 (U/mL) 12周结果 35 30 25 20 15 10 5  HbA1C = –1.3%  空腹血糖= –55 mg/dL * * P<0.001 与安慰剂比较. 二甲双胍也可以明显降低Ⅱ型糖尿病患者的PAI-1，说明二甲双胍具有降低血糖以外的作用。 Nagi DK, Yudkin JS. Diabetes Care. 1993;16:621-629.

二甲双胍治疗: 体重组成的改变 体重(kg) 体重指数 (Kg/m2) 总脂肪 (L) 总皮下脂肪 (L) 腹部皮下脂肪 (L) 数据为治疗6个月的平均值 体重(kg) 体重指数 (Kg/m2) 总脂肪 (L) 总皮下脂肪 (L) 腹部皮下脂肪 (L) 内脏脂肪 (L) 瘦肌肉组织 与基础比较 的改变值 - 3.3 - 1.2 - 2.8 - 2.1 - 0.6 % 下降值 4% 9% 7% 11% 15% 无变化 P 0.006 0.014 0.025 0.013 0.01 NS 二甲双胍治疗以后，患者的体重会下降，那么它究竟降低的是哪一种成分，是瘦肌肉组织还是脂肪组织减少呢？那么从身体组成成分的分析可以看见，应用二甲双胍治疗之后，瘦肌肉组织没有明显的改变，而腹部皮下或腹腔内的脂肪含量都有不同程度的减少。 Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).

二甲双胍禁忌证 肾功能不全 严重肝病 使用静脉造影剂 外科大手术 充血性心力衰竭 急性心肌梗死 乳酸性酸中毒病史 酗酒病史 大家非常关心的不良反应是肾功能减退

糖尿病预防项目(DPP) – 研究设计 R 二甲双胍 安慰剂 强化生活方式咨询 3234 例糖耐量异常患者 双盲 公开 随访 ~ 3 年 + 生活方式咨询 安慰剂 + 生活方式咨询 强化生活方式咨询 美国DPP研究 双盲 公开 随访 ~ 3 年 Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002; 346: 393-403

糖耐量正常、异常、糖尿病采用1985 WHO诊断标准（ 75g OGGT） 不同治疗3年疗效比较 对照组 饮食 + 运动 阿卡波糖 50mg tid 二甲双胍 250mg tid 糖耐量正常、异常、糖尿病采用1985 WHO诊断标准（ 75g OGGT） 病例数 85 60 88 糖耐量 正常 % 27.7 28.1 71.1 44,4 异常 37.4 47.4 22.9 43.2 糖尿病 34.9 24.6 6.0 12.4 年糖尿病 发生率 11.6 8.2 2 4.1 剔除 3 5 7 这是在中国进行的一个研究，观察了用不同的干预措施治疗后， IGT患者进展为糖尿病的发生率，对照组平均每年发生12例，饮食加运动组8.2例，阿卡波糖组2例，二甲双胍治疗组4例。 Yang Wenying et al. Chin J Endocrinol Metab 2001; 17: 131-136

病例二 病例2：女性，61岁、肥胖。自觉头晕，轻度恶心。应问些什么，如何鉴别其病？进一步应检查什么？ 两个可能： 脑血管病：基底动脉供血不足或脑梗塞 不典型的心肌梗塞

先做心电图还是先做CT 先做CT的教训！ 病人在CT室猝死，引起医疗纠纷

想到是脑血管病，该做什么？ 病情允许，可做脑超 给予输液，要鉴别是脑缺血性脑病还是脑出血，以确定是否给活血药 病情严重，应做好院前急救后，转上级医院

治疗脑动脉硬化和脑缺血 预防血管性痴呆 怡开对防治脑动脉硬化，改善脑供血，预防 脑血管性痴呆有重要作用。 更 有 效 更 安 全 更 经 济 更 有 效 更 安 全 更 经 济 治疗脑动脉硬化和脑缺血 预防血管性痴呆 怡开对防治脑动脉硬化，改善脑供血，预防 脑血管性痴呆有重要作用。 ●药理实验证实*： 结扎沙土鼠双侧颈总动脉造成严 重脑缺血的情况下，怡开能改善软脑膜微循环，增加 软脑膜血流量；未服怡开的脑缺血组仅为正常对照组 的33％。为临床防治脑缺血提供了实验依据。 脑动脉硬化、脑梗塞是人类致残、致死的重要原因，近年来发病率呈明显上升趋势。糖尿病是脑血管意外的主要危险因素，糖尿病患者并发脑梗塞是非糖尿病人群的2～3倍。怡开扩张血管、降血粘度，改善脑供血，能有效治疗缺血性脑血管疾病。 参考文献： * 微循环杂志1997；7（1）：23

更 有 效 更 安 全 更 经 济 结扎前 结扎后 中科院基础医学研究所病生理室 薛全福等 一项药理实验证实：沙土鼠双侧颈总动脉结扎造成 更 有 效 更 安 全 更 经 济 一项药理实验证实：沙土鼠双侧颈总动脉结扎造成 重脑缺血的情况下，怡开确能改善软脑膜微循环，使脑微循环血流量增加，达到正常水平的75%左右，为怡开临床防治脑缺血提供了实验依据。 结扎前 结扎后 立即 中科院基础医学研究所病生理室 薛全福等

与脑循环系统有关的作用 ●给脑循环障碍患者隔日或每3天肌注本品40单位一次，5日～2周后经颈动脉造影检测显示：脑动脉血管的管径比增加。 更 有 效 更 安 全 更 经 济 与脑循环系统有关的作用 ●给脑循环障碍患者隔日或每3天肌注本品40单位一次，5日～2周后经颈动脉造影检测显示：脑动脉血管的管径比增加。 与脑循环系统有关的作用 ·给脑循环障碍患者隔日或每3天肌注本品40单位一次，5日～2周后经颈动脉造影检测显示：脑动脉血管的管径比增加。

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