第二章 药物效应动力学 Pharmacodynamics

第一节 药物作用的基本规律 一、药物的作用 1、药物的作用与药理作用 药物作用 药物与机体组织间的原发作用 药理效应 原发作用引起机体机能或形态的改变

2、药物基本作用 兴奋药 使机体生理生化功能加强 药物作用 抑制药 使机体功能活动减弱 3

二、药物作用的方式 1.直接作用和间接作用 直接作用（原发） 指药物对其所接触的器官、细胞直接产生的作用 直接作用（原发） 指药物对其所接触的器官、细胞直接产生的作用 间接作用（继发） 是由于机体的整体性而 通过机体反射机制或生理性调节间接产生的药物作用。 例如：地高辛（强心苷类）

2.局部作用和吸收作用 局部作用：无需药物吸收而在用药部位直接 发挥的作用 吸收作用：药物吸收进入血液循环后分布到 机体各组织器官而发挥的作用 (吸收作用/系统作用）

3.药物作用的选择性 药物作用的选择性 ： 是指药物进入机体选择性的作用于某一个或几个组织器官产生明显药理作用，而对其 他组织器官无显著影响的现象 药物作用选择性的原因： ①药物在体内分布不均匀 ②结构的差异 ③组织器官对药物的敏感性

特点： ①选择性高，作用范围小， 针对性强，不良反应少 ②选择性低，作用广， 针对性差，不良反应多 ③选择性是相对的，与剂量有关 思考：对临床用药的指导作用？ 药物 组织 选择性低 亲和力 高 低 选择性高

三、药物作用的二重性 不良反应 与治疗无关 药物 治疗作用 达到防治效果

是药三分毒 药物即毒物，利弊并存， 必须权衡，正确应用

(一) 药物的防治作用 1.预防作用：用药的目的在于预防的发生。 2.对因治疗:凡能消除原发致的治疗（治本） 3.对症治疗:凡能减轻或消除疾病的治疗（治标） “急则治其标，缓则治其本，标本兼治”

凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应统称为不良反应 分类： (二) 不良反应 凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应统称为不良反应 分类： 副作用 毒性反应 变态反应 继发性反应 后遗效应 三致作用 药物依赖性

不良反应的种类 1.副反应：治疗剂量出现的与治疗无关的作用。 原因：由于药物选择性低，涉及多个效应器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就成为副作用 阿托品 抑制腺体分泌 松弛平滑肌

特点：较轻微，为可逆性的功能变化； 难以避 免，有时可设法纠正。 如：麻黄碱

2.毒性反应：用药剂量过大或者用药时间过长引起的机体损害性反应，一般较严重 急性毒性：循环、呼吸、神经系统 慢性毒性：肝肾、造血器官、内分泌器官

3.后遗效应：指停药后，血药浓度已降低至最低有效浓度以下，仍残存的药理效应。 苯巴比妥催眠 → 次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素 → 肾上腺皮质功能低下，持续一段时间

4.继发反应：药物发挥治疗作用所引起的不良后果 二重感染： 又称“菌群失调症”。 长期应用广谱抗生素，使敏感菌受抑制，不敏感菌过量增殖，而引起的新的感染。如伪膜性肠炎、鹅口疮等

5. 停药反应:长期用药,突然停药而出现的症状. ①停药反应:长期用药,突然停药,而出现新的症 状 5.停药反应:长期用药,突然停药而出现的症状. ①停药反应:长期用药,突然停药,而出现新的症 状. （如肌肉痛、关节痛、疲乏无力、情绪 消沉、发热等） ②反跳现象:长期用药,突然停药,使原有病情复 发或加重的现象.（旧病复发）

致敏源： 6.变态反应：机体受药物刺激时，发生的异常免疫反应。(仅见于少数过敏性体质病人，与剂量无关) 药物本身 药物代谢产物 制剂中的杂质或辅料

Ⅰ型过敏反应：过敏性休克，哮喘，麻疹，血管神经性水肿等。如青霉素、头孢菌素 Ⅱ型溶细胞反应：溶血性贫血，粒细胞减少症，血小板减少性紫癜等。如磺胺类药物、氯霉素 Ⅲ型免疫复合物反应：血清病，类风湿性关节炎，内源性哮喘等 迟发型Ⅳ型变态反应：接触性皮炎，药热等

7.三致作用：致癌、致畸、致突变 反应停 (沙利度胺)

8.药物依赖性 指长期用药后患者对药物产生主观和客观上需要连续用药的现象。 生理依赖性 心理依赖性

肾功能衰竭 致过敏性紫癜和急性 环丙沙星和诺氟沙星

尼达尔加心律平致皮肤反应

第二节 药物的量效关系 一、剂量与效应 1.无效量 2.最小有效量或阈剂量：刚引起药理效应的剂量 3.最大有效量或极量:引起最大效应而不中毒的剂量 4.治疗量或常用量：阈剂量和极量之间 5.最小中毒量：是刚引起药物中毒的剂量 6.最小致死量和致死量 中毒症状 最大效应 效应强度 阈剂量 治疗量 剂量

二、量效效应 1.量反应的量效曲线 量反应：药物效应的强弱用数量表示 以剂量或浓度为横坐标，以效应(数量)为纵坐标 如将横坐标用对数剂量或对数浓度表示，则呈对称的S型曲线 量反应：药物效应的强弱用数量表示 如：血压、尿量、血糖浓度

量效曲线是一条先陡后平的曲线，随剂量或浓度的增加，效应相应增加直至达到最大效应（Emax）——效能 量反应的量效曲线

质反应（全或无）：药物效应的强弱以阳性率 2. 质反应的量效曲线 以反应出现的频数为纵坐标，以剂量为横坐标，呈常态分布曲线 如纵坐标改成累加阳性频数或百分率，则曲线呈对称的S型 质反应（全或无）：药物效应的强弱以阳性率 或阴性率来表示

质反应的量效曲线

三、评价药物的指标 量效曲线的药物效应可以是治疗作用、毒性反应、致死 1.最小有效量 2.效能: 指药物产生的最大效应。反映药物内在 活性。

3.强度(效价) :指药物作用强弱的程度。药物产生相等效应时所需剂量的大小与效价强度成反比。反映药物与受体的亲和力

三种利尿药对水肿病人的排钠效应比较： 按效能，哪个高？ 按效价，哪个强？ 临床应选用哪种？ 呋塞米 氢氯噻嗪 氯噻嗪 200 0 1 10 100 1000 剂量 （mg） 200 150 100 50 氢氯噻嗪 呋塞米 氯噻嗪 每日尿排钠量（mmol） 三种利尿药对水肿病人的排钠效应比较： 按效能，哪个高？ 按效价，哪个强？ 临床应选用哪种？

4.半数有效量 ED50：可使实验动物半数产生疗效的剂量 TD50：可使实验动物半数出现中毒的剂量 LD50：可使实验动物半数死亡的剂量 （ % ） 100 75 50 25 lg ED lg LD 50 50 对数 剂量

5.治疗指数(TI) 评价药物的安全性 数值越大越安全 LD1 安全指数 = ED99 安全范围：ED95与LD5之间的距离

死亡 催眠

E （ % ） 疗效 死亡 100 75 50 25 lg ED lg LD 50 50 对数 剂量 ━ 药物 A ┅ 药物 B

第三节 药物的作用机制 药物的作用机制：研究药物在何处起作用及如何起作用。 一、药物作用的机制分类： （一）受体机制 （二）非受体机制

二、药物作用的受体理论 1878年，Langley提出受体假设: 阿托品和匹罗卡品的抗唾液分泌实验 箭毒和烟碱的收缩骨骼肌实验

受体(receptor)：位于细胞膜或细胞内，能识别、结合特异性配体，并产生特定生物效应的大分子物质。大多数是糖蛋白或脂蛋白 （一）受体 1.基本概念 　受体(receptor)：位于细胞膜或细胞内，能识别、结合特异性配体，并产生特定生物效应的大分子物质。大多数是糖蛋白或脂蛋白 配体：药物、激素、递质、自身活性物质等 受点：受体和配体的结合点

2. 受体的特性 特异性 敏感性 饱和性 可逆性 多样性

（二）药物与受体 1. 结合方式 药物与受体的结合是化学性的，二者是通过范德华力、离子键、氢键等分子间的吸引力来结合的。

亲和力相等， 效能取决于内在活性 内在活性相等， 效价取决于亲和力

2.作用于受体药物的分类 按与受体结合后产生的效应，将药物分为： 激动药 部分激动药 拮抗药

(1)激动药（完全激动药） 与受体既有较强的亲和力，又有较强的内在活性，与受体结合能产生最大效应（Emax）。

具有较强的亲和力而无内在活性。与受体结合非但不产生生物效应，反而使激动剂不能与受体结合发挥生物效应 (2)拮抗药 具有较强的亲和力而无内在活性。与受体结合非但不产生生物效应，反而使激动剂不能与受体结合发挥生物效应 拮抗剂按作用性质可分为竞争性拮抗剂与非竞争性拮抗剂

拮抗剂(B)与激动剂(A)竞争相同的受体 拮抗作用是可逆的 随拮抗剂浓度增加,激动剂A的累积浓度效应曲线平行右移 1.竞争性拮抗剂 拮抗剂(B)与激动剂(A)竞争相同的受体 拮抗作用是可逆的 随拮抗剂浓度增加,激动剂A的累积浓度效应曲线平行右移 斜率和最大效应不变 E(%) 100 75 50 25 0.01 0.1 1 10 100 对数剂量 [A] [B]= 0 1 4 16 64 有竞争性拮抗药时， 激动药的量效曲线

2.非竞争性拮抗剂 与受体结合后妨碍激动药与特异性受体结合，共价键结合结合牢固，分解慢或是不可逆的 非竞争性拮抗药可使激动药的量效曲线右移,斜率和最大效应降低 0 0.1 1 10 100 对数剂量 [A] 100 75 50 25 E（%） [B]= 2 4 有非竞争性拮抗剂时 激动剂的量效曲线

(3)部分激动药 亲和力较强，内在活性弱，具激动药和拮抗药双重特性 单用时，产生较弱的激动效应 合用时，小剂量激动，大剂量拮抗

激动药、部分激动药量效曲线图

亲和力 内在活性 激动药 强 1 拮抗药 部分激动药 0-1

受体自身调节：受体和配体作用，使有关的受体数目和亲和力变化 3.受体调节 受体自身调节：受体和配体作用，使有关的受体数目和亲和力变化 下调：长期使用激动剂，使受体数目减少或亲和力下降。异丙肾上腺素 → 疗效下降（耐受性） 上调：长期使用拮抗剂，使受体数目增多或亲和力增强。普萘洛尔 → 敏感性增强（反跳）

4.受体学说 （1）占领学说 (1926年) 要点： ①药理效应的大小与药物占领受体的数量成正比 ②药物与受体的相互作用是可逆的 ③药物浓度与效应服从质量作用定律

（2）速率学说(1961年) 要点： ①药理效应的大小与药物单位时间内与受体的 结合速率常数(k1)和解离速率常数(k2)有关。 ②激动剂的k2值大，解离快；部分激动剂和拮抗 剂的k2值小，解离慢。 缺点：不能解释药物与受体多种类型的相互作用

（3）二态学说 要点： ①受体有两种状态，既静息态(R)和活化态 (R*)，二者可互变。 ②激动剂主要与R*结合，拮抗剂主要与结合， 部分激动剂与R*及R均有一定的结合。 ③与R*结合可产生效应，与R结合则不产生效应。

5、受体类型 细胞膜受体：位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾 上腺素受体等。 胞浆受体：位于胞浆，如肾上腺皮质激素受体等。 胞核受体：位于胞核内，如甲状腺素受体（也存 在于细胞质内）。

离子通道受体 根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性 质、受体位置特点等又分为： G蛋白偶联受体 酪氨酸激酶受体 细胞内受体 细胞因子受体 其他酶类受体

(1)离子通道受体 神经元上的离子通道： 配体门控离子通道 电压门控离子通道 N-型乙酰胆碱受体含钠离子通道 离子通道有Na+, K+, Ca2+等通道

(2) G蛋白偶联受体： 是通过G蛋白连接细胞内效应系统的受体 a, b, D, 5-HT, M, 阿片, 嘌呤, PG 等受体属G蛋白偶联受体

(3)酪氨酸激酶受体： 它们是结合细胞内蛋白激酶的膜受体。 胰岛素 上皮细胞生长因子(EGF) 血小板衍生的生长因(PDGF) 转化生长因子b (TGF b) 等受体。

(4)细胞内受体 一些小的亲脂激素可跨膜扩散，后与胞内受体相互作用，产生的受体复合物结合到DNA上，进而影响某些基因的转录

6、信号转导 第一信使：激素、递质、细胞因子 （细胞外，与受体结合） 第二信使：cAMP、cGMP 、Ca2+等 （细胞内，信号传递） 第三信使：生长因子、细胞因子 （细胞核内外，产生效应）

三、药物作用的非受体机制 1、理化反应：改变渗透压,络合作用,改变pH值 2、影响酶活性 如卡托普利 3、影响离子通道 如抗心律失常药 4、影响代谢 5、免疫调节 6、基因治疗 7、影响转运