制药分离工程 授课教师：赵彦巧

第一章 绪论 1. 制药工业 生物制药     制药工业 化学合成制药 中药制药 生物药物 人类防病治病的三大药源 化学药物 中药

生物药物 从动物、植物、 微生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。 从动物、植物、 微生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。 原料: 生物体、生物组织或其成分。 方法: 采用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学等原理与方法, 如酶工程技术、细胞工程技术、基因工程技术等。 目的产物: 预防、诊断、治疗制品，包括抗生素、氨基酸和植物次生代谢产物。如纯化胰岛素、甲状腺素、肾上腺皮质激素、脑垂体激素、尿激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶等

化学合成药物 原料: 化学结构比较简单的化工原料 原料: 化学结构比较简单的化工原料 方法: 化学合成和物理处理过程（称全合成），由已知具有一定基本结构的天然产物经对化学结构进行改造和物理处理过程（称半合成）。 目的产物: 预防、诊断、治疗制品，如磺胺、扑热息痛、诺氟沙星等。

中药 原料: 天然植物、动物和矿物为主 方法: 炮制，如煎煮，烘焙等 指中国传统医药 原料: 天然植物、动物和矿物为主 方法: 炮制，如煎煮，烘焙等 随着人们对化学药物的毒副作用的认识和了解，“回归自然”使人们更倾向于采用天然植物药物，从而为中医药发挥其特长提供了前所未有的机遇。然而，由于中药原料的地域性、组成的复杂性、复方配伍的多样性等，再加之生产工艺落后，缺乏科学的、严格的工艺操作参数及系统的量化指标，致使中药产品质量不稳定，产品仍多是传统的丸、散、膏、丹类剂型，很难满足国际市场的需求。目前中药在西方草药市场上仅能以食品名义进入，还不能以治疗药物为国际社会所接受。

2.制药过程中的分离技术 制药过程 下游加工过程：以传质分离工程为理论基础 制剂的生产 (制药工业的终端产品) 采用适当的分离技术， 上游过程：以制药工艺学为理论基础 制定合理的化学合成或生化 原料药的生产 合成工艺路线和确定出适当的反应 条件，设计或选用适当的反应器， (制药工业的中间产品) 完成合成反应操作以获得含药物成分 的产物 制药过程 下游加工过程：以传质分离工程为理论基础 采用适当的分离技术， 将药物成分进行分离纯化 制剂的生产 (制药工业的终端产品)

3.下游加工技术的原理和单元操作 机械分离：利用物质的大小、密度的差异 分离操作 传质分离 原理：根据药物成分与杂质在物理和化学性质方面的差异，选择合适的分离方法，制定合理的工艺流程和操作条件，设计或选择适当的设备，完成分离纯化，使其成为高纯度的、符合药品标准的原料药。 机械分离：利用物质的大小、密度的差异 （非均相物系）如：过滤、重力沉降、离心沉降 分离操作 输送分离：利用压力差、电位梯度等 如超滤、反渗透、电渗析、电泳等 传质分离 （均相物系） 扩散分离：利用偏离平衡态的浓度差 如蒸馏、吸收、萃取、结晶等

4. 下游加工技术的重要性 下游加工过程也即目标产物的提取、浓缩、纯化及成品化等过程。是生物技术转化为生产力不可缺少的重要环节。正因为其重要性，人们将制药工程比喻为一条河流，把制药分离工程称为下游加工过程。 制药分离过程与发酵过程或酶反应过程同样重要，甚至从某些方面说，是有过之而无不及。一般而言，中、上游过程，只是解决“丰产”的问题，下游分离过程则是解决“丰收”问题。如果仅有丰产而无丰收，那么这丰产的成果，未必变成物质财富。只有既丰产，又丰收，才能最大限度地创造出物质财富。因此制药分离工程是生物技术产品工业化的必要手段，其质量往往决定整个生物加工过程的成败。

5. 下游加工的特点 （1）生物产品的稳定性差。在高温、pH、金属离子等环境 下会变性，为满足其生物活性的要求，就增加了分离 的难度。 （2）培养液是多组份的混合物。原料液中常存在与目标分 子形成难分离的混合物，因此要求利用特殊高效分离 技术纯化产品。 （3）对最终产品的质量要求很高。很多情况下，特别是医 药产品和作为生物试剂用的产品，与人类生命息息相 关，因此对其纯度的要求很高。 （4）原料液中目标产物的浓度一般都很低，提取时所耗费 的能量越大，费用也就越高，产品的价格也越高。

生物技术下游加工过程有一个基本框架，具有四个基本的分离阶段： 6. 下游加工过程的一般步骤   生物技术下游加工过程有一个基本框架，具有四个基本的分离阶段： （1）发酵液的预处理与固液分离 主要任务是去除发酵液中的固相物质，为后继过程提供澄清或洁净的原料液体。过滤和离心分离是这方面的主要单元操作。 （2）初步纯化（或称产物的提取） 主要任务是提高产品的浓度和质量，蒸发、沉淀、萃取和吸附是该阶段的典型操作。 （3）高度纯化（或称产物的精制） 去除与产品有类似化学性质和物理性质的杂质，大大提高产品的纯度。层析、超滤、电泳与沉淀是该阶段的有效方法。 （4）成品加工（产品的精制） 常采用结晶和干燥。

以下是典型的流程:

7 制药分离工程的发展趋势 存在的问题：研发费用高、成本高、周期长 ——制药分离工程发展的瓶颈 如何解决？ 1) 加强基础理论研究 7 制药分离工程的发展趋势  存在的问题：研发费用高、成本高、周期长 ——制药分离工程发展的瓶颈 如何解决？   1) 加强基础理论研究 A. 研究非理想溶液中溶质与添加物料之间的选择性 机制、影响因素 B. 研究界面的结构、动力学和传质机制，以及影响因 素   2) 完善老技术：正确对待“新”、“老”分离技术

3) 发明新技术          A. 研发新型高效经济的分离技术          B. 推进各分离技术的杂交          C. 分离技术与发酵技术结合          D. 强化化学对分离技术的影响   4) 高效分离技术的工程化   5) 分离技术的环保化  

参考书： 1. 《高等制药分离工程》化学工业出版社， 李淑芬主编 2. 《生化分离工程》化学工业出版社， 严希康主编 3 参考书： 1. 《高等制药分离工程》化学工业出版社， 李淑芬主编 2.《生化分离工程》化学工业出版社， 严希康主编 3.《生物分离工程》化学工业出版社，孙彦主编 4.《生物工程下游技术》中国轻工业出版社， 毛忠贵主编 5.《生物分离与纯化技术》科学出版社， 辛秀兰主编 6.《生物分离原理及技术》化学工业出版社， 欧阳平凯主编

参考文献 刊源： 1)、纯分离分析期刊：Bioassay(IF = 6.227); Anal. Chem.(IF = 4.650); Separ. Purif Method(IF = 3.600); Electrophoresis(IF = 3.465); Adv. Chromatogr (IF = 3.067); J Chromatogr A(IF = 2.768); LC GC-Mag Sep Sci(IF = 2.393); J Chromatogr B(IF = 1.867)。调研论文数/月、本学科国际发展的速度 2)、综合性期刊：Nature(IF = 27.074); Science(IF = 21.911); Proc. Natl. Acad. Sci. USA(IF = 10.520)。生物学论文的比例，分离分析在其中的作用？ 3)、生物工程类期刊：Cancer Gene Ther(IF = 5.925); Bio-Technol(IF = 3.519); Appl Environ Microb(IF = 3.129); Yeast(IF = 2.809); Curr Opin Biotech(IF = 2.699); Biotechnol Bioeng(IF = 2.350)。分离分析科学承担的作用？ 4)、国产期刊：Science in China B(IF = 0.332); Science in China A(IF = 0.266); Chinese Science Bulletin(IF = 0.218); Prog Nat Sci(IF = 0.255)。生物学论文的比例，分离分析科学在其中承担的作用？其他感想？