第二十四章 病毒性肝炎

概 述

病原学分型 已被确认的病毒性肝炎有五型： 甲型（HA）、乙型（HB）、丙型（HC）、丁型（HD）和戊型（HE） 按传播途径分为两类： 主要经粪—口途径传播：甲型和戊型，发病有季节性，可引起爆发流行，不转为慢性。 主要经血液传播：乙型、丙型和丁型，无季节性，多为散发，易转为慢性，少部分可发展成肝硬化和原发性肝癌。

其他新型“肝炎病毒” 1994年有学者提出己型肝炎病毒（HFV），时至今日HFV的分离未获成功，也无特异性诊断方法。 庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）和输血传播病毒（transfusion transmitted virus，TTV） 2000年，意大利学者提出SEN病毒（SEN virus，SENV）。

流行与危害（全球 WHO） 每年约有140万甲型肝炎新发病例 现有超过3.5亿人为乙型肝炎病毒携带者 约1.7亿人为丙型肝炎病毒携带者 每年仅死于乙型肝炎及其相关慢性肝病的人数达到100万，其中1/3发生在中国。

流行与危害（我国） 在法定报告的传染病中，发病率和死亡率均占首位，平均年发病率为100/十万左右，每年发生急性病毒性肝炎约130万例。 有10亿人感染过甲型肝炎 有超过1.2亿人为乙型肝炎病毒携带者 是甲、乙、丙、戊型肝炎高度流行区。近年来，一些地区小范围人群调查的资料显示，丁型肝炎也呈高度流行态势。

五个型别肝炎危害比较 甲、乙两型最为常见，乙型危害最为严重。 丙型慢性化比例高。 乙型和丙型慢性化是肝癌最主要的原因。 戊型常引起水型爆发流行。 丁型伴随乙型发生，可加重病情，促进慢性化。 五个型别肝炎间无交叉免疫，常可合并发生。

预防策略 疫苗接种预防现只有甲型和乙型肝炎疫苗。乙型肝炎疫苗经广泛应用其效果已得到充分肯定，是预防乙型肝炎最有效的手段。 病毒性肝炎的发生与经济状况、卫生条件等因素密切相关。基于我国现状，预防还应加强领导，深入宣传，发动群众，搞好爱国卫生运动，采取控制传染源、切断传播途径和保护易感人群的综合性防制措施。

甲肝传播最易实现。 人群感染率最高，占急性肝炎患者比例最大（我国约50%）。 无慢性化。 甲型肝炎 甲肝传播最易实现。 人群感染率最高，占急性肝炎患者比例最大（我国约50%）。 无慢性化。

HAV特性 只有一个血清型和一个抗原抗体系统。主动和被动免疫简单，单一的中和抗体即可预防本病。 较一般肠道病毒抵抗力强，在清水中、海水中、污水中、泥土中及毛蚶等水产品中能存活数天至数月。 对热有较强耐受性，60℃ 1小时仍有感染性。 在－20℃低温条件下能存活数年并保持感染性。 对紫外线敏感，加热100℃ 5分钟或121℃高压20分钟可被灭活。

感染HAV后转归 亚临床感染 临床感染 急性黄疸型 急性无黄疸型 重症肝炎（占甲肝病例0.2%~0.4%） 感染类型与年龄密切相关 临床感染 急性黄疸型 急性无黄疸型 重症肝炎（占甲肝病例0.2%~0.4%） 感染类型与年龄密切相关 小于5岁，80%~95%的感染者为亚临床感染，而剩余的临床感染者中仅5%~20%有黄疸表现。 随着年龄增长，临床感染比例上升，临床表现更加典型。在成人感染者中，临床感染比例可达70%，其中75%~90%有黄疸表现。

传染源 潜伏期一般15~50天，平均30天。 急性期病人和亚临床感染者是主要传染源。 HAV宿主范围狭窄，仅可引起人类，黑猩猩、鹰面猴、短尾猴和一些南美狨猴等灵长类动物发病。人与灵长类动物之间是否可发生相互传播，还不清楚。 病人排毒高峰依次在潜伏期末、临床症状初期及黄疸出现后的最初1~2天，至黄疸出现后1~2周，排毒基本停止。

抗-HAV IgM阳性指示HAV急性感染； 单项抗-HAV IgG阳性证明HAV既往感染。

传播途径 日常生活接触传播 经食物传播 经水传播 其他途径（肠道外途径） 可经输血和注射传播，但少见。 其他途径（肠道外途径） 可经输血和注射传播，但少见。 不会发生母婴传播；不能通过尿液或鼻咽分泌物传播；不通过蚊虫叮咬传播。

人群易感性 人对HAV普遍易感，感染后可获得持久的免疫力，再次感染极为少见。 人群易感性随年龄增加感染比例上升而下降。 不同国家或地区人群易感性与年龄的关系表现有所不同。

流行特征 广泛分布于世界各地，但流行情况不同，与经济状况、卫生条件密切相关。 既往发病以学龄前及学龄儿童为主，但随着生活水平提高及卫生条件改善，发病年龄后移。 我国属高度流行区，成人HAV平均感染率达到70%，病例还主要集中在小年龄人群。 发病有一定的周期性；季节多为秋末冬初。 经济发展、卫生条件改善，疫苗应用，人群HAV感染率下降；流行特征已发生相应改变。

预防策略与措施 甲肝疫苗安全性和有效性已得到充分肯定。 在大多数发展中国家，在现阶段并不适宜开展广泛的人群接种。在发达国家，甲肝疫苗主要针对高危人群使用。 甲肝疫苗接种应结合各地甲肝流行特点及经济状况有步骤地逐渐展开。 预防应采取以切断粪—口传播途径为主、免疫接种保护易感人群为辅的综合性措施。

免疫预防 主动免疫 目前甲肝疫苗只有传统的减毒活疫苗和灭活疫苗。 保护率在90%以上，保护期限至少在20年。 减毒活疫苗多采用1针、灭活疫苗多采用2针于上臂三角肌处皮下或肌肉注射。两针间隔时间应在4~12月之间。 甲肝灭活疫苗可与多种其他疫苗如百白破、乙肝疫苗等同时注射，不相互影响抗体应答。 在我国应主要针对15岁以下儿童使用，从事饮食行业人员、集体食堂的炊事员和托幼机构保育员也是重点接种对象。不推荐1岁半以内的婴儿使用。

免疫预防 被动免疫 甲肝免疫球蛋白（HAIG）可预防或减少甲肝临床感染，保护率可达90%。 保护期限短（最长为3~5个月）。主要应用于暴露后应急预防。 HAIG可减弱机体对减毒活疫苗的免疫应答，应避免与各类减毒活疫苗同时使用。

乙型肝炎 我国资料：在急性肝炎病例中，乙肝占25%；在慢性肝炎病例中，乙肝占80%~90%。 乙肝严重威胁着我国人民的健康，是一个十分突出的公共卫生问题。

HBV形态与结构 在电镜下观察，乙肝患者血清中可见到HBV的三种不同形态的颗粒： 大球形颗粒（Dane颗粒） 为具有感染性的HBV完整颗粒，直径约42nm。 小球形颗粒 直径约22nm，由HBV感染肝细胞产生的过剩病毒外衣壳装配而成，大量存在于血循环中，成分主要为HBsAg。有抗原性，无感染性。 管形颗粒 直径约22nm，长约40nm~500nm，由小球形颗粒“串联”而成，其成分、性能与小球形颗粒相同。

HBV基因结构 HBV基因组为双股环状DNA，由一条长链和一条短链绞扎而成，约含3200个核苷酸。 长链有4个开放读码框，分别为S、C、P和X区。 S区中有S基因、前S1和前S2基因，分别编码HBV的外衣壳蛋白HBsAg及pre-Sl和pre-S2抗原。 C区中有C基因及前C基因，分别编码HBcAg及HBeAg。 P区最长，编码DNA多聚酶。 X区编码的蛋白称为x抗原（HBxAg）。

抗原抗体系统 表面抗原抗体（HBsAg与抗-HBs） 核心抗原抗体（HBcAg与抗-HBc） e抗原抗体（HBeAg与抗-HBe） Pre-S1和Pre-S2抗原抗体系统 x抗原抗体系统 HBV-DNA和DNA多聚酶系统

抗原抗体系统 HBsAg阳性是HBV急性或慢性感染的重要标志，指示感染者有传染性。 抗-HBs是乙肝恢复性标志。抗-HBs阳性说明机体对HBV感染有免疫力，抗-HBs滴度越高，保护力越强，持续时间也越长。 抗-HBc IgM阳性提示HBV处于复制状态，是HBV急性感染的重要指标。 抗-HBc IgG可伴随感染者终生存在，表示以往感染过HBV。

抗原抗体系统 HBeAg阳性表示HBV在体内复制，传染性强。 抗-HBe在HBeAg消失后出现。此时表示HBV在体内复制减少或终止，传染性减弱或消失，病情开始恢复。但如果抗-HBe存在于慢性活动性肝炎患者中，则有可能继续发展成肝硬化。 三大抗原抗体系统是判断HBV感染状态主要的、常用的指标。由于这些指标与HBV感染后转归的关系较为复杂，在对患者或研究对象做出准确诊断时，应对几项指标同时分析，还应结合临床表现、肝功能的改变及其他HBV感染标志进行综合评判。

基因突变 HBV突变频率远高于其他DNA病毒。 可发生于自然感染过程中，也可在乙肝免疫接种、特异性免疫治疗或干扰素治疗的刺激下发生。 突变株可逃避免疫——自然感染或疫苗诱导产生的抗-HBs不能中和突变株而使感染继续存在；逃避诊断——突变株在体内复制，但常规检测方法不能检出；逃避治疗——突变株对药物产生抵抗性。

感染HBV后转归

传染源 无症状携带者和慢性肝炎病例是乙肝的主要传染源，急性感染病例也起一定作用。 HBV宿主范围狭窄，除感染人外，还可感染黑猩猩、长臂猿和狒狒等灵长类动物，但这些动物作为传染源的意义不大。 HBV携带者传染性的强弱，一般与HBsAg滴度的高低以及HBeAg是否阳性有关。

传播途径 经血传播 母婴传播：产前宫内传播、产程中传播及产后早期扶养过程中传播。以产程中传播最为重要，约占新生儿感染的80%。 性接触传播 日常生活接触传播 一般认为HBV不经胃肠道传播。但HBV可能经口腔破损的粘膜传播。

人群易感性 人对HBV均易感，感染后抗-HBs阳转者可在一定时期内维持免疫力，且存在较长时期的免疫记忆。 我国成人HBV感染率城市在50%~60%，农村可达70%以上，农村学龄儿童HBV感染率即可接近或达到成人水平。 在大多数发达国家，乙肝感染发病主要集中在有较多暴露机会的高危人群中。

流行特征 在世界各地均有发生，与经济水平和卫生状况密切相关。 1992年全国大范围调查结果显示，HBsAg流行率为9.75%，城市为8.08%，农村为10.49%。 在乙肝高发地区，病人主要集中在青少年和30~40岁的成人中。 HBsAg携带有明显的家庭聚集性。

预防策略与措施 1991年WHO建议全世界所有国家均应将乙肝疫苗纳入本国计划免疫，截至2002年3月，已有151个国家采纳了WHO的建议。 我国自1986年开始大量生产使用乙肝疫苗，1992年正式将其纳入计划免疫管理。 疫苗接种是预防乙肝发病、控制其危害最有效的手段和根本途径。 乙肝预防还应结合切断传播途径、管理传染源等措施开展综合预防。

免疫预防 乙肝疫苗 全球范围内正式批准使用的乙肝疫苗只有早期的血源性疫苗和目前的重组基因疫苗两种。 乙肝疫苗常规三针接种后保护效果在90%左右，正常应答者保护期限目前一般认为可达15年。 新生儿为共同的首选接种对象。 HBV携带者接种乙肝疫苗是安全的，但不能产生抗体应答。 健康人群中，2%~10%为无弱应答者。

免疫预防 乙肝免疫球蛋白（HBIG） 可以提供迅速的特异性免疫预防，但其保护作用只能维持3~6个月，主要用于阻断母婴传播和意外暴露后的应急预防。 对于HBsAg阳性、尤其是伴HBeAg双阳性母亲所生新生儿应在出生后6小时内注射。 对于其他人员意外暴露，应在暴露后24小时内注射。 一般应结合乙肝疫苗同时注射。

75%~85%的感染者将持续携带病毒而转为慢性感染。 丙型肝炎 75%~85%的感染者将持续携带病毒而转为慢性感染。

感染HCV后转归 约有20%的感染者可出现黄疸成为典型的急性肝炎病人。 10%~20%和1%~5%的慢性感染者经20~30年慢性病程后将发展成为肝硬化和肝癌。 无症状携带者和慢性肝炎病人是主要传染源。

血清感染指标 HCV刺激机体产生抗-HCV，出现时间较晚，但可长期存在于血循环中，是指示HCV感染的重要标志。 检测HCV RNA有助于早期诊断，慢性感染者HCV RNA可持续阳性或间断阳性。

传播途径 经血传播：输血及使用血液制品是丙肝传播的重要途径。 其他肠道外途径 性接触传播和母婴传播确实存在 日常生活接触传播不能排除 孕妇携带HCV可能感染其新生儿，但概率小于6%，对人群感染率影响不大。 不经食物、水传播，也不经呼吸道传播。蚊虫叮咬传播未被证实。

人群易感性 人对HCV普遍易感。 各年龄组丙肝感染率均很低，故人群易感性无明显年龄差别。 感染主要集中在高危人群中，如血友病病人、血液透析病人、多次接受输血或使用血液制品者、吸毒者、同性或异性性混乱者及其他经各种途径经常暴露于污染的血或体液的人员中。

流行特征 大多数发达国家如西欧、北欧诸国家及加拿大和澳大利亚人群感染率低于1%；美国、日本和东欧各国在1%~2.4%之间；我国、非洲部分国家和南美洲大部分地区在2.5%~4.9%之间；东南亚部分国家、蒙古、南美个别国家及非洲广大地区超过5%。 以散发为主，偶可见到因医源性传播引起的小型爆发。 15岁以下人群感染率最低，婴幼儿少有感染者，15岁后随着年龄的增大，感染率上升。

预防策略和措施 丙肝预防应以切断传播途径为主，加强人群监测和传染源管理，开展健康教育提高个人防病意识以减少或杜绝危险行为。 应特别注重献血员筛选，必须进行抗-HCV的检测，阳性者不得献血。 注重提高筛检方法的敏感性。

丁型肝炎 HDV是一种缺陷病毒，其生物周期的完成在许多方面需要嗜肝DNA病毒。 人类HDV感染必须有HBV的存在，呈同时感染或重叠感染，可使乙肝患者病情加重，或易慢性化，并与肝硬化和肝癌的发生相关。

HDV感染的两种类型 HDV/HBV同时感染：HDV感染伴随HBV感染同时发生。 HDV/HBV重叠感染：HBV携带者又感染了HDV。通常引发严重的急性肝炎表现，潜伏期短，易发展成为重症肝炎，约80%的感染者可持续携带HDV，致使慢性肝炎病情加重，其中60%~70%在5~10年后发展成为肝硬化。

血清感染指标 检测血清中抗-HDV是判断HDV感染的常用指标。 抗-HDV非中和抗体，无保护性。 检测血清中HDV RNA和HDAg有助于HDV感染的早期诊断，在慢性感染者中两者可持续阳性。 传染源为急、慢性丁肝病人和HDV携带者。

传播途径 与乙肝基本相同，主要是经血传播，性接 触传播和日常生活接触也起一定作用，母 婴传播少见。 人对HDV普遍易感，但受累对象主要是 HBV携带者。

流行特征 HDV感染呈全球分布，据估计全世界至少有1000万HBsAg携带者同时感染了HDV。 我国是HBV感染的高度流行区，但HDV感染率并不高。 近年来，在我国时有小范围人群调查发现HDV感染呈高度流行的报道。

预防策略和措施 丁肝预防措施同乙肝。 主要是对易感者接种乙肝疫苗，降低人群HBsAg携带率，这样就可消除HDV感染所必须的条件。

本病在临床和流行病学方面很类似甲肝，但潜伏期长，发病年龄大，孕妇患者病死率高。 常因饮水受到污染而造成爆发流行。 戊型肝炎 本病在临床和流行病学方面很类似甲肝，但潜伏期长，发病年龄大，孕妇患者病死率高。 常因饮水受到污染而造成爆发流行。

传染源 HEV感染后的表现同甲肝，可有亚临床感染和临床感染。 潜伏期末和临床症状早期病人及亚临床感染者是本病的主要传染源。

血清感染指标 抗-HEV IgM出现较早，病情恢复时迅速消失，可指示HEV急性感染。 抗-HEV IgG较晚几天出现，可持续存在较长时间，有报道显示部分感染者可维持超过14年。 抗-HEV阳性意味着感染者获得了一定程度的免疫力，但随着抗-HEV消失，可再次感染HEV而发病。

传播途径 本病主要经粪—口途径传播，经水传播是其主要传播方式。 可经食物传播。 可经日常生活接触传播，但远不如甲肝那样容易实现。

流行特征 主要流行区在亚洲、非洲和中美洲的一些发展中国家，人群抗-HEV流行率在5%~26%之间。 有较明显的季节性，多见于雨季及洪水后，常以爆发或流行姿态出现。 以青壮年发病率高，儿童和老年人发病少见。 孕妇感染HEV易发病，且病情严重、病死率高，特别是在妊娠晚期，病死率高达20%。

预防策略和措施 戊肝预防与甲肝相同，应采取以切断传播途径为主的综合预防措施。 管好水源，防止粪便污染十分重要。