第26章 抗动脉粥样硬化药 动脉粥样硬化（atherosclerosis AS） 药物发展史 血脂代谢： 血脂：血浆中所含脂类的总称，包括 第26章 抗动脉粥样硬化药 动脉粥样硬化（atherosclerosis AS） 药物发展史 血脂代谢： 血脂：血浆中所含脂类的总称，包括 游离胆固醇（free cholesterol FC） 胆固醇脂（ cholesterolester CE） 甘油三脂（triglyceride TG） 磷脂 （phospholipid PL）

以上物质与载脂蛋白（apoprotein apo）结合 ——血浆脂蛋白 分为：乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 中间密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL） 脂蛋白（a） [Lp（a）]

血脂代谢 内源性：肝脏分泌VLDL——IDL——LDL 外源性：食物中的胆固醇+甘油三脂——CM 病理： LDL——Ox-LDL，LDL沉积于动脉内膜下——粥样硬化斑块 HDL——将胆固醇从肝外运至肝脏，形成胆汁酸排出体外，抗AS

血浆脂蛋白水平与AS形成 TC、TG水平升高——高脂血症（hyperlipidemia） 血浆总胆固醇（TC） 低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C） 升高 极低密度脂蛋白-胆固醇（VLDL-C） Ox-LDL形成 LDL受体 甘油三脂升高 血浆HDL和HDL-C的降低 TC、TG水平升高——高脂血症（hyperlipidemia）

高脂血症分类 原发性（遗传性脂代谢紊乱） 继发性：控制不良的糖尿病、甲状腺功能减退和胆道阻塞等

原发性高脂蛋白血症分型特点 I型：家族性高乳糜微粒血症 CM明显升高 II型：家族性高胆固醇血症（常见） IIa：LDL增高 IIb：LDL、VLDL增高 III型：家族性异常B-脂蛋白血症：TC、TG、 VLDL增高 IV型：高前B-脂蛋白血症：VLDL增高（常见） V型：混合性高甘油三脂血症：CM、VLDL增高

治疗原则 饮食控制：限制热量摄取 低胆固醇、低动物脂肪，相对高的植物油 调节血脂药（lipid regulators）

第一节 调血脂药 一.HMG-CoA还原酶抑制剂 3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶 第一节 调血脂药 一.HMG-CoA还原酶抑制剂 3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶 药物：洛伐他汀（lovastatin） 辛伐他汀（simvastatin） 普伐他汀（pravastatin）等

I.洛伐他汀 [作用机制] 1. HMG-CoA还原酶是内源性胆固醇合成早期的限速酶，抑制此酶活性——阻碍内源性胆固醇的合成，降低血浆TC 2.代偿性增加肝细胞膜上LDL受体活性及数量——血浆中LDL被摄取，代谢为胆汁酸排出体外，降低血浆中的LDL-C、VLDL-C、TC水平

[药理作用] 1.调血脂：降低LDL-c、TC；大剂量：降低TG和略升高HDL-c 2.对血管平滑肌细胞的作用：抑制vsmc的增殖、迁移，减少胶原纤维的合成

[体内过程]无活性内酯——有活性 2-4小时达高峰，主要分布于肝脏， t ½ 3h；主要经胆汁排泄。 [应用] 1.各种原发性高胆固醇血症 （伴LDL升高）IIa型——疗效较好 其次，IIb、III、混合型， 2.继发性高胆固醇血症

[不良反应] 胃肠道反应；转氨酶升高； 一过性磷酸肌酸激酶（CPK）增高。 不与吉非贝齐合用，以避免发生横纹肌溶解 不用于孕妇、哺乳期妇女

II.普伐他汀 无需转化，可直接发挥作用 极少影响外周细胞内的胆固醇合成，不易引起外周性肌病。 不易透过BBB，保持中枢正常生理功能。 降低TC、TG、LDL-c，增加HDL 用于IIa、IIb型，混合型高胆固醇血症 不良反应：同洛伐他汀

二、胆汁酸螯合剂 I.考来烯胺（消胆胺） [药理作用与机制] 为碱性阴离子交换树脂，不溶于水。口服不吸收，在肠道与胆汁酸进行离子交换，形成胆汁酸螯合物

7a-羟化酶 胆固醇 胆汁酸 重吸收 反馈性抑制 考来烯胺 胆汁酸螯合物

加速胆固醇向胆汁酸的转化，降低血浆、肝脏中的胆固醇含量，TC、LDL-c水平降低

[应用] 治疗IIa、IIb型 合用其它药，与HMG-CoA抑制剂、普罗布考 [不良反应] 较多胃肠道不适、便秘 长期：干扰镁、铁、锌、脂溶性维生素及叶酸的吸收；大剂量发生脂肪痢 II.考来替泊（降胆宁）同考来烯胺

三、苯氧酸类 氯贝丁酯（60年代） 吉非贝齐（gemfibrozil）、苯扎贝特、非诺贝特、 环丙贝特（80年代）

吉非贝齐 [药理作用与机制] 增加脂蛋白脂酶的活性，抑制肝脏甘油三酯的水解，减少肝脏甘油三酯的合成。 抑制肝脏VLDL合成和增加apoB的清除，降低VLDL 还有抗血小板聚集、降低血液粘稠度等作用

[应用] 治疗以TG、VLDL升高为主的高血脂症，IIb、III、IV型 对家族性高乳糜微粒血症、LDL升高的患者无效 [不良反应] 恶心、腹泻 一过性转氨酶升高，尿氮增高 孕妇、哺乳妇女、胆石症禁用，小儿慎用 [药物相互作用]轻度升高血糖

四、烟酸类 烟酸（nicotinic acid） [药理作用] 1.减少肝脏合成VLDL、LDL： 2.升高HDL-c、apoAI： 3.抑制TXA2，增加PGI2合成： ——LDL、TG、TC、CM HDL

[临床应用]除I型外的各型高血脂，V型是首选。 与胆汁酸合用，可提高疗效 [不良反应] 面部潮红、瘙痒；恶心、呕吐 大剂量：肝功异常，血糖升高，高尿酸。 [禁忌]痛风、溃疡、活动型肝炎、II型糖尿病、孕妇。慎与HMGCoA还原酶抑制剂合用。

阿莫西司（acipimox）烟酸的异构体 与烟酸相似，不同点： 1.抑制脂解作用更强、更持久 2.半衰期延长 3.不引起血糖、血尿酸增高 4.降低血浆纤维蛋白和全血黏度 用于IIb、III、IV型高血脂症，降低TG、TC，升高HDL 禁用于溃疡和对本药过敏者，不宜用于孕妇、哺乳妇女。

第二节 其他抗动脉粥样硬化药 一、抗氧化药 普罗布考（Probucol） 降低TC、LDL、HDL，阻滞AS病变发展，使黄色瘤消退。 第二节 其他抗动脉粥样硬化药 一、抗氧化药 普罗布考（Probucol） 降低TC、LDL、HDL，阻滞AS病变发展，使黄色瘤消退。 强大的抗氧化作用，阻止Ox——LDL生成 主要与其他调血脂药合用治疗高胆固醇血症，可使黄色瘤消退。 胃肠反应、肝功异常，Q-T间期延长。

二、多烯脂肪酸 n-3型多烯脂肪酸：二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、a-亚麻酸（a-LNA） n-6型多烯脂肪酸：月见草油、亚油酸 三、保护动脉内皮药 肝素、硫酸软骨素、藻酸双酯钠