(antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs) 第二十章 解热镇痛抗炎药 (antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs)

第一节 概述 ☆ 解热镇痛抗炎药：是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。 本章所属的这些解热镇痛抗炎药虽然化学结构不同，但有共同的作用基础——抑制PG合成，为了与肾上腺糖皮质激素类抗炎药区别，将这类药物统称为非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)

☆ NSAIDs药物的发展 1829年，Lerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质； 1875年，水杨酸第一次用于治疗风湿病； 1893年，合成乙酰水杨酸 1899年，Bayer 药厂合成aspirin，开创了NSAIDs发展的先河 20世纪50年代合成了吡唑酮类 20世纪60年代合成了吲哚乙酸类 20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等

主要药理作用 解热作用 镇痛作用 抗炎作用

【发热】当外热原(微生物、内毒素等)进入机体后→刺激中性粒细胞产生和释放内热原（白介素1）→作用于下丘脑前部→ PG合成与释放↑ →刺激体温调节中枢→调定点上移→体温↑。 一、解热作用 【机理】抑制中枢环加氧酶(COX),使PG合成减少从而发挥解热作用。其解热作用的强弱与抑制COX活性呈正相关。

解热镇痛药的解热机制

二、镇痛作用 【特点】 1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。 2.镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和成瘾性。 3.作用机理：抑制炎症部位PG合成，作用部位在外周。

痛觉的 产生 组织损伤、炎症或过敏 化学物质的生成和释放 解热镇痛药 组织胺、缓激肽 PG 感觉神经末梢 PGE1、PGE2、PGF2α 痛觉增敏 致痛 感觉神经末梢 PGE1、PGE2、PGF2α 致痛

三、抗炎、抗风湿作用 除苯胺类外，都可以控制风湿，类风湿病的症状，不能根治，也不能控制并发症。 【机理】 抑制环加氧酶（COX）→PG合成减少，产生抗炎、抗风湿作用。 PG是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。

膜磷脂代谢 膜磷脂 皮质 激素 PLA2 炎性刺激 花生四烯酸 LT 生理刺激 COX-1 COX-2 NSAIDs 中间体 PGE2 脂氧酶 生理刺激 COX-1 COX-2 NSAIDs 中间体 PGE2 PGI2 炎症介质 TXA2

COX-1 与COX-2特性的比较 COX-1 COX-2 生成： 固有的 需经诱导 功能： （生理学） 保护胃肠 妊娠时PG合成增加 生成： 固有的 需经诱导 功能： （生理学） 保护胃肠 妊娠时PG合成增加 调节PL聚集(TXA2) 调节外周血管阻力(PGI2) 调节肾血流量分布(PGI, PGE) （病理学）生成蛋白酶、PG及 其他致炎介质，引 起炎症

第二节 非选择性环氧酶抑制剂 一.水杨酸类 乙酰水杨酸 (阿司匹林，aspirin)

体内过程 ☆ 口服主要在小肠吸收； ☆ 分布于全身组织、关节腔及脑脊液； ☆ 以原形从尿液中排出,发生中毒时,可碱化尿液，加速肾排出。 体内过程 ☆ 口服主要在小肠吸收； ☆ 分布于全身组织、关节腔及脑脊液； ☆ 以原形从尿液中排出,发生中毒时,可碱化尿液，加速肾排出。

【药理作用与临床应用】 1、解热、镇痛 适用于感冒发热、肌肉痛、关节痛、痛经、神经痛和癌症病人的轻、中度疼痛等。 2 【药理作用与临床应用】 1、解热、镇痛 适用于感冒发热、肌肉痛、关节痛、痛经、神经痛和癌症病人的轻、中度疼痛等。 2. 抗炎抗风湿 作用较强，>解热镇痛剂量1~2倍，最好用至最大耐受量（po,3~4g/d）。 急性风湿热服用后24~48h内退热，缓解关节红肿及剧痛，血沉减慢。急性风湿热鉴别诊断。 类风湿关节炎: 关节炎症消退，疼痛减轻。 药量近轻度中毒，应监测病人的血药浓度

3、抗血小板聚集及血栓形成: 1）TXA2和PGI2是生理性对抗物，TXA2/ PGI2平衡失调，可导致血栓的形成。 2）前列环素（PGI2），强大的全身血管扩张剂，也是最强的血小板聚集抑制剂，血管壁可生成PGI2。 3）阿司匹林小剂量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响。大剂量阿司匹林(100-200mg/kg)则抑制血管壁上的环氧酶， 使PGI2的生成减少，这样反而又可促进血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大。 小剂量阿司匹林（40～50mg/日）：预防血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率； 预防栓塞：心绞痛、血管形成术、有脑血栓倾向的一过性脑缺血等。

1）长期并规律性服用降低结肠癌（可能也包括直肠癌）风险。 2) 阻遏阿尔茨海默病的发生。 3) 放射诱发的腹泻、驱除胆道蛔虫。 4. 其他 1）长期并规律性服用降低结肠癌（可能也包括直肠癌）风险。 2) 阻遏阿尔茨海默病的发生。 3) 放射诱发的腹泻、驱除胆道蛔虫。 2017年2月28日 中枢神经系统药理学（二）

【不良反应】 1、胃肠道反应：最常见，溃疡病禁用 2、凝血障碍：严重肝损害、低凝血酶原血症及VitK 缺乏者禁用。 3、水杨酸反应：剂量≥5g/d，出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力↓，甚至过度呼吸、酸碱平衡失调、精神错乱等中毒表现。 急救：碳酸氢钠静脉滴注。

4、过敏反应：“阿司匹林哮喘”。 某些哮喘患者服乙酰水杨酸或其他解热镇痛药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质居于优势，导致支气管痉挛，诱发哮喘。 肾上腺素无效。哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹禁用。 5、瑞夷(Reye)综合征:儿童感染病毒性疾病时使用阿斯匹林退热,偶可引起急性肝脂肪变性-脑病综合征,以肝衰竭合并脑病为突出表现，预后不良。 6、对肾脏的影响：引起消肿、多尿等肾小管功能受损的症状。

药物相互作用 1、血浆蛋白结合的置换--香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠、糖皮质激素 2、甲氨蝶呤、呋塞米等碱性药物合用时,由于竞争肾小管主动分泌的载体,增加各自的游离血药浓度.

二.苯胺类 对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛， paracetamol) 非那西丁（phenacetin）

药理特点 1、解热镇痛作用强，与阿司匹林相似。抑制中枢PG合成酶。 2、不具有抗炎、抗风湿作用，对血小板和凝血时间无明显影响。

临床应用 感冒发热、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等。 代替阿司匹林：阿司匹林过敏、消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者； 首选对乙酰氨基酚：儿童病毒－－发热、头痛，不诱发溃疡和瑞夷综合征。 本药不能单独用于抗炎或抗风湿治疗。 2017年2月28日 中枢神经系统药理学（二）

不良反应 治疗量、短疗程，不良反应很少。 长期大剂量，造成肾毒性，如慢性肾炎和肾乳头坏死。 过量中毒造成肝坏死 2017年2月28日 中枢神经系统药理学（二）

三.吲哚类 吲哚美辛 (indomethacin 消炎痛)

特点 为最强的PG合成酶抑制药之一。也能抑制磷酯酶A2和磷酯酶C。 解热镇痛抗炎作用均强。 仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。 急性风湿性及类风湿性关节炎。 关节强直性脊椎炎。 癌性发热。 2017年2月28日 中枢神经系统药理学（二）

【不良反应】发生率30％－50％。 1、胃肠反应 2、CNS反应 25％－50％，头疼、眩晕、精神失常。 3、造血系统 粒细胞↓、血小板↓、再障。 4、过敏反应 皮疹、哮喘。 【禁忌症】孕妇、儿童、机械操作人员、精神失常、溃疡病、癫痫、帕金森病、肾病、“阿司匹林哮喘”者禁用。

四.芳基酸类 甲芬那酸、氯芬那酸： 与同类药相比无优点，主要治疗风湿、类风湿关节炎。 布洛芬(ibuprofen)： 主要治疗风湿、类风湿关节炎,胃肠道反应小，易于耐受。其缓释胶囊称“芬必得”。

双氯芬酸diclofenac（双氯灭痛） 解热、镇痛、抗炎 在关节滑液中蓄积，比阿司匹林强26～50倍。 主要用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊椎炎等。 不良反应发生率为20%，连续<1周。

五.烯醇酸类 吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam) 疗效与阿司匹林、吲哚美辛相似, 但不良反应较少。 氯诺昔康(lornoxicam) 对COX-2具有高度选择性。很强的镇痛抗炎作用。可激活中枢性镇痛系统，诱导体内强啡肽和β-内啡肽的释放而产生强大的镇痛作用。

六.吡唑酮类 保泰松 (phenylbutazone)

特点 ☆抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱； ☆抑制PG生物合成。 ☆风湿性、类风湿性关节炎。 ☆强直性脊柱炎。 ☆急性痛风（促进尿酸排泄）

常用解热镇痛药作用强度比较 药物 解 热 镇 痛 抗炎抗风湿 阿司匹林 +++ +++ ++ 扑热息痛 ++ + - 药物 解 热 镇 痛 抗炎抗风湿 阿司匹林 +++ +++ ++ 扑热息痛 ++ + - 布洛芬 ++ ++ +++ 消炎痛 +++ +++ +++ 保泰松 + + +++ 炎痛喜康 ++ +++ +++

解热镇痛药复方制剂 ①解热镇痛药：阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。 ②中枢兴奋药咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜睡。 ③中枢抑制药苯巴比妥和巴比妥，与小剂量解热镇痛药合用呈现协同作用。 ④抗组胺药扑尔敏，可减轻感冒患者的头痛、鼻塞。 2017年2月28日 中枢神经系统药理学（二）

第三节 选择性环氧酶-2抑制药

选择性环氧酶-2抑制药 作用机制:选择性抑制环氧酶-2,对COX-1无明显影响.

主要药物 塞来昔布 罗非昔布 尼美舒利等

抗痛风药 2017年2月28日 中枢神经系统药理学（二）

痛风 体内嘌呤代谢紊乱 血中尿酸过多 尿酸盐沉积于关节、结缔组织和肾脏，引起粒细胞浸润，引起局部炎症和疼痛。 抗痛风药通过抑制尿酸合成或促进尿酸排泄而产生治疗作用。 痛风急性发作主要采用秋水仙碱和NSAIDs 慢性痛风常应用丙磺舒和别嘌醇等。 2017年2月28日 中枢神经系统药理学（二）

抗痛风药 秋水仙碱（coIchicine） 对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用，用药后数小时关节红、肿、热、痛即行消退，对一般性疼痛及其他类型关节炎无效。 它对血中尿酸浓度及尿酸的排泄没有影响，其作用是抑制急性发作时的粒细胞浸润。

抗痛风药 别嘌醇（allopurinol，别嘌呤醇） 别嘌醇为次黄嘌呤的异构体。次黄嘌呤及黄嘌呤可被黄嘌呤氧化酶催化而生成尿酸。 别嘌呤也可被黄嘌呤氧化酶催化生成别黄嘌呤，但别嘌呤和别黄嘌呤均可抑制黄嘌呤氧化酶，因此尿酸的生成减少。多用于慢性痛风。

抗痛风药 丙磺舒（probenecid） 本药竞争性抑制肾小管对有机酸的转运，抑制肾小管对尿酸的再吸收，增加尿酸排泄，可用于治疗慢性痛风。 因无镇痛及消炎作用，故不适用于急性痛风。

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