半固体制剂 Semisolid Preparations 药 剂 学 Pharmaceutics 半固体制剂 Semisolid Preparations

第一节 软膏剂 第二节 眼膏剂 第三节 凝胶剂 第四节 栓 剂 半固体制剂内容

第一节 软膏剂 软膏剂(Ointments)是系指药物与适宜基质混合制成的半固体外用制剂. 活性成分 基质组成 添加剂（如防腐剂、助溶剂、乳化剂、抗氧剂、增稠剂、皮肤渗透促进剂等） 软膏剂

Creams

一、概 述 因药物在基质中的分散状态不同 溶液型软膏 混悬型软膏剂 乳膏剂 软膏剂 (Creams) 水包油型(O/W)乳膏剂 一、概 述 因药物在基质中的分散状态不同 溶液型软膏 混悬型软膏剂 乳膏剂 (Creams) 软膏剂 水包油型(O/W)乳膏剂 油包水型(W/O)乳膏剂 糊剂(Pastes)大量固体粉末＋适宜基质→半固体外用制剂,含药量高、稠度大

乳膏剂（Creams）或霜剂——指具有一定稠度的乳剂型半固体制剂. 冷霜制剂(Cold creams)W/O乳膏剂 冷霜中水相，有利于皮肤的水化，而外相(油相)是在皮肤上起覆盖、润肤作用. 雪花膏（Vanishing creams）为O/W型乳膏剂 易于清洗，涂抹在皮肤上，几乎不留痕迹.

软膏剂特点 热敏性——遇热熔化，流动性增加 流变形——外力作用，粘度降低 软膏剂应用 局部 全身

二、软膏剂的基质 软膏剂基质性质、质量要求 润滑无刺激性 性质稳定 具有吸水性 不破坏皮肤正常功能 油脂性基质 乳剂型基质 水溶性基质 基质的类型

（一）油脂性基质 油脂 类脂 烃类 1.烃类 从石油中得到的各种烃的混合物，主要是饱和烃. ⅰ凡士林（vaselin) 1）有黄、白两种，后者由前者漂白而得 2） 熔程：38～60℃ 3）适用于遇水不稳定的药物，但释药性、穿透性差，仅适用于皮肤表面病变 4）仅能吸收5%的水，故不适于大量渗出液患处 ⅱ固体石蜡和液状石蜡(paraffin) 2） 熔程：38～60℃ 3）调节稠度

高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，多与油脂性基质合用，可增加油脂性基质的吸水性. 2.类脂类 高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，多与油脂性基质合用，可增加油脂性基质的吸水性. 1)羊毛脂(Wool fat) （1）主要成分:胆固醇类棕榈酸酯及游离胆固醇类 （2）熔程：36～42℃ （3）羊毛脂吸水性强，W/O乳剂基质； （4）常与凡士林合用

2)蜂蜡（beeswax）与鲸蜡（spermaceti wax） 棕榈酸蜂（鲸）蜡醇脂，二者均为弱的W/O型乳化剂，可在O/W型乳剂基质中起增加稳定性的作用. 特点：稳定，不易酸败

3)二甲基硅油（dimethicone) 特点： 粘度随温度变化小 润滑性强 应用 乳膏剂润滑剂

（二）乳剂型基质 1.皂类（新生皂） 一价皂——硬脂酸/油酸钠、钾、氨盐 特点：降低水相表面张力较强，O/W 不适于酸碱药物 多价皂——硬脂酸/油酸钙、镁、锌、铝盐 特点：降低油相表面张力较强，W/O

2. 脂肪醇硫酸（酯）钠类 十二烷基硫酸钠(sodium dodecyl sulfate, SDS) 月桂醇硫酸钠(Sodium Laurylsulfate, SLS） 特点：乳化性较强 用于：调节HLB(hydrophile-lipophile balance)

高级脂肪醇及多元醇酯类 ⅰ十六醇cetyl alcohol及十八醇（octadecyl alcohol） 增加乳剂稳定性、稠度 ⅱ硬脂酸甘油酯（mono- or di-stearin） 亲油性较强，稳定性强

ⅲ脂肪酸山梨坦（span）与聚山梨酯类(tween) Tween 80---sorbitan trioleate poly(ethylene oxide) (w + x + y + z is approx 20) SPAN 80 特点： 稳定、 毒性、刺激性小 TWEEN 80

聚氧乙烯醚衍生物类 ⅰ平平加0(peregal 0)---脂肪醇聚氧乙烯醚 R-O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OH ⅱ乳化剂OP---烷基苯酚环氧乙烷缩合物 微黄至淡黄色粘稠液（25℃） 可溶于各种硬度的水 非离子O/W型乳化剂 稳定、安全、刺激性小

（三） 水溶性基质 聚乙二醇类 （PEG） 液体： 分子量<700 半固体： 分子量1000～1500 固体: 分子量>2000 液体： 分子量<700 半固体： 分子量1000～1500 固体: 分子量>2000 特点：溶于水，吸水性强 将不同分子量的聚乙二醇按适当比例混合可以得到稠度适宜基质

FAPG基质 FAPG(fatty alcohol-propylene glycol) 处方: 十八醇：15%～45%，丙二醇:45%～85%，PEG:<15% 特点 制品润滑，白晰，柔软，是无水亲水性半固体，带有珠光， 无水，但具有水洗性，适于易水解的药物； 皮肤铺展性好，粘附性好，能形成封闭薄膜； 不易水解，不易酸败，主要作为类固醇药物肤轻松皮肤外用制剂的基质.

三、软膏剂附加剂 抗氧剂 Vit E, Vit C, 没食子酸（galic acid）烷脂，丁羟基甲苯，丁羟基茴香醚（butyl hydroxy anisol，BHA） 防腐剂 苯甲酸、对羟基苯甲酸脂

基质的选择 油脂性基质一般不单独使用，为克服其强疏水性，常加入表面活性剂，或制成乳剂型基质. 水溶性基质多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除，也常用于腔道黏膜，常作为防油保护性软膏的基质. 乳剂型基质一般适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水疱和脓泡症.

四、软膏剂的制备 制备方法 研磨法 熔融法 乳化法

油脂性软膏的制法 一）研磨法（trituration） 将药物粉碎过筛，加入少量基质研磨混合，用递加法（geometric method）加入其余基质，研匀即得. 适用于不溶于基质、热敏性药物. 常用工具是乳钵乳捧、软膏板及软膏刀，大量制备用软膏机.

（二）熔融法（fusion method） 先加温熔化高熔点基质，再加入低熔点其他组分，熔合均匀基质. 加入药物搅拌均匀 药物不溶于基质：研细的药物筛入基质，随加随搅拌，直至软膏冷却定形.

（三）乳膏剂制备 乳膏制法一般包括熔化过程和乳化过程： 先将油性基质置水浴上于c.a.80℃熔化； 将水性组分溶于水，加热至温度略高于油相，不断搅拌下缓缓加入熔化的油性基质中，保持温度5～10分钟，继续搅拌至冷凝成均匀乳状半固体.

药物加入的一般方法 药物不溶于基质时：粉碎为细粉 药物可溶于基质时：药物溶解相

乳膏基质处方实例 单硬脂酸甘油酯 70 g 硬脂酸 112.5 g 甘油 85 g 白凡士林 85 g 十二烷基硫酸钠 10 g 取单硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸，置容器中加热熔化，保持80℃； 另取十二烷基硫酸钠、甘油、蒸馏水至另一容器中，加热至80℃，加对羟基苯甲酸乙酯，溶解后缓缓加入上述油相中，按同一方向搅拌至呈白色细腻膏状，冷凝即得.

软膏剂的质量检查 主药含量测定 物理性质的测定 刺激性 稳定性 药物释放、穿透及吸收的测定

物理性质的测定 熔程 稠度 酸碱度 物理外观 软膏剂的熔程以接近凡士林熔程（38～60℃）为宜. 对属于非牛顿流体的软膏剂、乳膏剂，通常用插入度计测定稠度. 酸碱度 药典规定应检查酸碱度，以免产生刺激. 物理外观 软膏和基质应色泽均匀一致，质地细腻，无污物，无粗糙感.

刺激性 测定在动物或人体上进行. 稳定性 粒度、装量、无菌、微生物 药物释放度及吸收的测定 1. 释放度检查（表玻片法，Watch glass method）： 在表玻片（直径50mm）与不锈钢网（18目）之间为铝塑质软膏池，半固体的制剂装入其中，有效释药面积为46cm2，采用药典中的桨法测定 . 2. 体外试验法——扩散池 3. 体内试验法

第二节 眼膏剂 眼用液体制剂 眼用半固体制剂 眼用固体制剂 眼膏剂 眼用乳膏剂 眼用凝胶剂 眼用制剂

一、眼膏剂的制备 眼膏器具与包装材料处理 眼膏剂的基质 眼膏剂的制备 眼膏剂的配制用具及包装材料都要进行灭菌处理. 无刺激性 常用基质：8份黄凡士林、1份羊毛脂和1份液状石蜡 根据季节与气温不同，可调整液状石蜡的用量，以调节软硬度. 必须采用无菌操作法 当药物不溶于基质时，应将其粉碎成能通过九号筛的极细粉，以减轻对眼睛的刺激性.

二、眼膏剂的质量检查 金属性异物 粒度 重量差异 装量 微生物限度

【实例】乙基吗啡眼膏（狄奥宁眼膏） 处方 乙基吗啡 0.1g 眼膏基质 适量 共制 100g 制法 取乙基吗啡置于无菌乳钵中，加10ml注射用水溶解后，加入适量基质研磨吸收，再逐渐加入其余基质，研匀即得. 作用 本品可增加血流和淋巴循环，促进角膜混浊的吸收，用于实质性角膜炎及角膜混浊等.

第三节 凝 胶 剂 一、概述 凝胶剂(Gels)——药物均匀分散于凝胶中形成的制剂. 水性凝胶：胶浆剂 油性凝胶 单相凝胶剂 凝胶剂 第三节 凝 胶 剂 一、概述 凝胶剂(Gels)——药物均匀分散于凝胶中形成的制剂. 水性凝胶：胶浆剂 油性凝胶 单相凝胶剂 凝胶剂 乳胶剂——乳剂型 混悬型凝胶剂 双相凝胶剂

二、水性凝胶基质 特点：涂布性好，不油腻，易洗除，能吸收组织渗出液，不妨碍皮肤正常功能，黏滞度小，故有利于药物的释放. 缺点：润滑性较差，易失水，易霉变. 卡波普carbomer 纤维素衍生物cellulose derivatives

无油腻感，润滑舒适 卡波普carbomer 为丙烯酸与丙烯基蔗糖交联形成高分子聚合物 Carbopol 934 P is cross-linked with allyl sucrose and is polymerized in solvent benzene.

【实例】卡波普水性凝胶基质 处方 卡波普940 10g 乙醇 50g 甘油 50g 聚山梨酯80 2g 羟苯乙酯 1g 氢氧化钠 4g 纯化水 加至 1000g 制法 将卡波普与聚山梨酯80及300ml纯化水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯溶于乙醇后逐渐加入搅匀，加纯化水至全量，搅匀，即得.

粘度较大，易于失水 纤维素衍生物cellulose derivatives 甲基纤维素（methyl cellulose, MC） 羧甲基纤维素钠 (sodium carboxymethycellulose, CMC-Na) 粘度较大，易于失水

水凝胶剂的制备 水性凝胶剂的一般制法： 水溶性药物先溶于部分水或甘油中，必要时加热以加速溶解；处方中其余成份按基质配制方法制成水性凝胶基质,将药物溶液与水性凝胶基质混合并加水至全量即得； 对于不溶于水的药物，可先用少量水或甘油研细、分散后，再加入基质中搅匀即得.

【实例】吲哚美辛凝胶剂制备 交联型聚丙烯酸钠（SDB―L―400） 10g 聚乙二醇4000(PEG4000) 80g 甘油 100g 制法 取PEG4000和甘油置烧杯中微热至完全溶解，加入吲哚美辛混匀，SDB―L―400加入800ml水在乳钵中研匀后，将基质与PEG4000、甘油、吲哚美辛混匀，加入苯扎溴铵，搅匀，加水至1000g，搅匀即得.  （1）本品可消炎止痛，用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风等. （2）处方中PEG为透皮吸收促进剂，可使其经皮渗透作用提高2.5倍；甘油为保湿剂；苯扎溴铵为防腐剂.

四、凝胶剂的质量检查 粒度：<180 μm 重量差异 装量 微生物限度

第四节 栓剂 一、概述 栓剂(suppositories) 系指药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂.

栓剂的分类 按腔道分 按作用范围分 按结构分 肛门栓：圆椎、圆柱、鱼雷形 阴道栓：球形、卵形、扁鸭嘴形、尿道栓 局部作用、全身作用 普通栓、中空栓、双层栓

二、栓剂的处方组成 （一）药物 栓剂中药物加入后可溶于基质中，也可混悬于基质中. 不溶固体药物应预先用适宜方法制成细粉，并全部通过六号筛. 根据施用腔道和使用目的的不同，制成各种适宜的形状.

（二）基质 栓剂基质应满足下列要求: ①室温时具有适宜的硬度,当塞入腔道时不变形、不破碎.在体温下易软化、融化，能与体液混合或溶于体液； ②对粘膜无刺激性、无毒性、无过敏性； ③性质稳定不妨碍主药的作用与含量测定； ④不因晶形的转化而影响栓剂成型； ⑤基质熔点与凝固点间距不宜过大，油脂性基质酸价在0.2以下，皂化价在200～245间，碘价低于7； ⑥适用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模.

1.油脂性基质 (1)可可豆脂（cocoa butter） 天然脂肪酸甘油三酯（硬脂酸酯、棕榈酸酯、月桂酸酯和油酸酯）. 由于所含各酸的比例的不同，所组成的甘油酯混合物的熔点及药物释放速度也不同. 可可豆酯具有同质多晶的性质， 熔程为31～34℃，β晶型稳定，熔点为34℃，在体温时能迅速融化 在常温下为黄白色固体 无刺激性，可塑性好， 能与多种药物配伍而不发生禁忌.

(2)半合成脂肪酸甘油酯 天然植物油（如椰子或棕榈种子油等）水解、分馏所得C12～C18游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合酯. 具有保湿性 熔点适宜 不易酸败 半合成椰子油酯 半合成山苍子油酯 半合成棕榈油酯等 硬脂酸丙二醇酯等

2.水溶性基质 ①甘油明胶（gelatin glecerin） 用水、明胶、甘油组成按一定的比例（1:2:7）在水浴上加热溶和，蒸去大部分水，放冷后凝固而成. 优点: 弹性较强，不易折断，且在体温下不融化，但能软化并缓慢地溶于分泌液中,故药效缓慢,持久. 其溶解速度与明胶、甘油及水三者用量有关，甘油与水的含量越高则越容易溶解、且甘油能防止栓剂干燥变硬.

②聚乙二醇类(polyethylene glycols；PEG) 也称碳蜡（carbowax） 常用PEG1000、1540、4000、6000的熔点分别为38～40℃、42～46℃、53～56℃、55～63℃. 不同分子量的PEG以一定比例加热融合，可制成适当硬度的栓剂基质. 特点：本品无生理作用，遇体温不熔化，但能缓缓溶于体液中而释放药物. 缺点：本品吸湿性较强，对粘膜有一定刺激性，加入约20%的水，则可减轻刺激性.

③聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类 （polyoxyl 40 stearate） 商品代号为“S-40”，商品名Myrj52，为水溶性基质. 呈白色至徽黄色，无臭或稍具脂肪臭味的蜡状固体，熔点为39～45℃；酸值≤2，皂化值25～35.可溶于水、乙醇、丙醇等，不溶于液体石蜡.

④泊洛沙姆（Poloxamer） 聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物 随聚合度增大，物态从液体、半固体至蜡状固体，易溶于水，可用作栓剂基质. 常用型号为poloxamer-188，Pluronic68,熔点为 52℃.能促进药物的吸收并起到缓释与延效作用. 型号188表示：聚氧丙烯的分子量为前两位数字乘以10，18×10＝180；第三位数字乘以10为聚氧乙烯分子量占整个分子量的百分比即8×10%＝80%.

（三）添加剂 (1)硬化剂 (2)增稠剂 (3)乳化剂 (4)吸收促进剂 (5)着色剂 (6)抗氧剂 (7)防腐剂

吸收促进剂 起全身治疗作用的栓剂，为了增加全身吸收，可加入吸收促进剂—能促进药物被粘膜吸收的物质. ①表面活性剂 ②Azone(十二烷基氮杂环庚酮,桂氮酮) 是直接与肠粘膜起作用，改变生物膜的通透性，从而加快药物的转运过程. 其他吸收促进剂：氨基酸乙胺衍生物；乙酰醋酸酯类；β-二羧酸酯；芳香族酸性化合物；脂肪族酸性化合物.

三、栓剂的制备 1.冷压法（cold compression method） 此法采用制栓机制备，是将药物与基质的粉末置于冷却的容器内混合均匀，然后装入制栓模型机内压成一定形状的栓剂，即得. 机压模型成型者较一致、美观.

2.热熔法（fusion method） 热熔法应用较广泛：将计算量的基质锉末用水浴或蒸气浴加热熔化，勿使温度过高，然后按药物性质以不同方法加入药物混合均匀，倾入冷却并涂有润滑剂模型中至稍为溢出模口为度. 放冷，待完全凝固后，削去溢出部分，开模取出.小量生产热熔后用手工灌模的方法；大量生产则用自动模制机器操作. 一般用油脂性基质制备栓剂可采用任何一种方法，水溶性基质多采用热溶法，此外还有一种搓捏法，可用于临时搓制.

置换价(displacement value) 药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药物对基质的置换价 DV= W/(G –(M-W)) G：纯基质平均栓重；M：含药栓平均重量； W：每个栓剂的平均含药重量

栓剂制备设备

四、栓剂的治疗作用及临床应用 （一）全身作用的栓剂 用于全身作用的栓剂主要是肛门栓 药物从基质中释放出来 释放 药物扩散、溶解入直肠分泌液 通过血管、淋巴管进入体循环产生全身作用或局部作用 吸收

1.作用特点 ①是可部分避免或全部避免口服药物的首过效应,降低副作用、发挥疗效； ②不受胃肠PH或酶的影响； ③可避免药物对胃肠粘腹的刺激； ④对不能吞服药物的病人可使用此类栓剂； ⑤不能口服的药物可制成此类栓剂.

2.药物吸收途径 栓剂直肠给药吸收途径: ①通过直肠上静脉进入肝，进行代谢后再进入大循环； ②通过直肠中、下静脉和肛管静脉，进入下腔静脉,绕过肝脏而进入大循环. 栓剂塞入距肛门口约2cm处给药总量50%～75%的药物不经过肝.

3.影响直肠吸收的因素 1）生理因素 2）药物的理化性质 ①脂溶性与解离度 脂溶性药物容易透过类脂质膜而被吸收，同时药物的吸收与解离常数有关. ②粒度：以未溶解状态存在于栓剂中的药物，其粒度大小能影响释放、溶解及吸收.粒径愈小、愈易溶解，吸收亦愈快. ③溶解度

4.基质对药物作用的影响 一般应根据药物性质选择与药物溶解性相反的基质，有利于药物释放，增加吸收. 如药物是脂溶性的则应选择水溶性基质； 如药物是水溶性的则选择脂溶性基质，这样溶出速度快，体内峰值高，达峰时间短.

5.吸收促进剂及表面活性剂的作用 表面活性剂能增加药物的亲水性，能加速药物向分泌物中转移，因而有助于药物的释放、吸收，同时表面活性剂自身可以渗透细胞类质膜与类质膜的成分作用，改变其渗透性质. 吸收促进剂可直接与肠粘膜起作用，改变生物膜的通透性，从而加快药物的转运过程.

（二） 局部作用的栓剂 局部作用的栓剂应选择熔化或溶解、释药速度慢的栓剂基质. 水溶性基质制成的栓剂更有利于发挥局部药效:因腔道中液体量有限，使其溶解速度受限，释放药物缓慢，较脂肪性基质. 如甘油明胶基质常用于起局部杀虫、抗菌的阴道栓基质.

几种新型栓剂的介绍 1.中空栓剂 2.双层栓剂 3.微囊栓剂 4.渗透泵栓剂 5.不溶性栓剂

栓剂的包装与贮存 1.栓剂的包装 2. 栓剂的贮存 原则上要求每个栓剂都要包裹，不得外露；栓剂之间要有间隔，不得互相接触. 蜡纸、锡纸、塑料盒 一般栓剂应贮存于30℃以下，油脂性基质栓剂应格外注意避热，最好在（＋2℃～-2℃）保存.甘油明胶类水溶性基质栓剂，应密闭、低温贮存.

五、栓剂的质量评价 外观应光滑、无裂缝、不起霜或变色，并应作重量差异、融变时限等项目检查. 一般质量要求 1. 重量差异 2005版药典：取栓剂10粒，精密称出总重量，求得平均粒重后，再分别精密称定各粒的重量.取每粒重量与平均粒重相比较，超出限度的药粒不得多出一粒，并不得超出限度一倍. 栓剂中有效成分的含量，每个均应符合标示量.

2. 融变时限 测定栓剂在体温( 37℃±1℃)下软化、熔化或溶解的时间. 方法是：取栓剂3粒，在室温放置1小时后，进行检查. 药典规定：油脂性基质栓剂应在30min内全部融化或软化或无硬心；水溶性基质栓剂应在60min内全部溶解.如有一粒不合格应另取3粒复试，应符合规定.

3. 体外溶出试验与体内吸收试验 体外溶出速度试验 体内吸收试验 将待测栓剂置于透析管滤纸筒或适宜的微孔滤膜中，浸人盛有介质并附有搅拌器的容器中，于37℃每隔一定时间取样测定，每次取样后补充适量溶出介质，使总容积不变，求出从栓剂透析至外面介质中的药物量，作为在一定条件下基质中药物溶出速度的指标. 先动物试验，开始剂量不超过口服剂量，以后再二倍或三倍地增加剂量.给药后按一定的时间间隔抽取血液或收集尿液，测定药物浓度，计算出体内药动学参数，求出生物利用度.人体志愿者的体内吸收试验方法与此相同

4.稳定性和刺激性试验 稳定性：室温放置，定期检查：软化点、主药含量、药物释放 刺激性试验：检查对粘膜刺激性. 5.微生物限度检查