老年肝病患者的用药安全 王文奇 山东省千佛山医院

内容提要 老年肝病患者的药代动力学特点 老年肝病患者药物性肝病的临床特点 老年肝病患者药物性肝病的防治

简介 药物性肝损害（drug induced liver 　injury，DILI）是指药物和（或）化学物质经呼吸道、消化道、静脉等途径进入人体而导致的肝脏损害。 据世界卫生组织统计，ＤＩＬＩ已上升为全球死亡原因的第五位。 在我国，随着新药不断开发及在临床的广泛应用，ＤＩＬＩ的发病率亦呈逐年上升趋势，成为常见且较严重的药源性疾病

Anna Licata. Adverse drug reactions and organ damage: The liver Anna Licata .Adverse drug reactions and organ damage: The liver. European Journal of Internal Medicine, 2016,28:9–16

老年肝病患者的药代动力学特点

老年肝脏结构的变化-1 组织器官的变化 随着年龄增长肝血流灌注量会降低35％～40％。 肝脏的体积随着年龄增长逐渐减少，男性平均减少6．5％，女性减少14．3 % 肝脏体积与肝细胞数直接相关，可以部分反映肝脏的功能。 肝硬化的肝脏中，血流减少，随着疾病的进展，门静脉血流(PVTBF)和总的肝脏血流(THTBF)均减少

老年肝脏结构的变化-2 细胞分子的变化 肝脏的实质细胞是肝细胞，是肝脏的主要细胞，占肝脏细胞总数的65％及肝脏体积的80％ 年龄增加，肝细胞的总数量逐渐减少，肝细胞代偿性肥大、肝细胞核及染色体异常的频率增加、肝细胞溶酶体体积及数量增加，肝细胞核中空泡形成等，肝细胞应对各种损失的能力减弱。 年龄增长，肝细胞端粒缩短，可从20岁时的9．7 kb缩短到60岁时的8．1 kb，平均每年缩短约40 bp，在肝纤维化区域也发现肝细胞的端粒明显固缩，促使肝细胞进入衰老阶段，加剧肝纤维化。 年龄增长，肝窦内皮细胞(LSEC) 窗孔变小、减少，内皮变厚，造成肝脏微循环障碍

药物代谢的改变 肝脏是机体最重要的药物代谢场所。药物的代谢过程是药物化学分子改变的过程，通过转变以利于排泄。 肝脏的血流速，药物血浆结合蛋白，肝细胞药物摄取蛋白以及作为药物底物的肝细胞酶等影响肝脏清除药物的速率 随着年龄的增长，机体的水分减少10％～15％，脂肪含量增加20％～40％。 肝脏细胞色素P450氧化酶活性随年龄增加而降低。 与年龄相关的变化导致了老年人药物性肝病的发生频率增加，而一旦发生药物性肝损老年人往往较年轻人更为严重。

肝细胞再生能力的变化 1931年Higginst和Andergon首次对大鼠肝大部分切除术后再生情况进行全面描述。 肝细胞在正常情况下是处于静止状态的，很少进行分裂。 在肝脏受到各种损伤时，肝细胞受到刺激，迅速表现出强大的增殖和自我调控能力 肝部分切除后，啮齿类动物的肝脏在10天内长大接近原来的质量，而人类则需要数周至数月。

老年人的生理特点 老年人各系统、组织和器官功能逐渐衰退致机体活动减退、生物效能减低、环境适应能力减弱和器官应激能力衰减。 胃壁细胞功能降低、胃酸分泌约比年轻人减少25％-35％，消化道血流减少约40％，胃肠蠕动能力减弱，影响药物吸收 脂肪组织在体质量中所占的百分比增加，老年男性脂肪组织从占体重的员18%增至36%，女性则从33%增至48%，老年人体内水溶性药物分布容积减少，脂溶性药物分布容积增加； 肝脏重量减轻，肝细胞减少，肝血流量减少，肝微粒体酶活性下降，使某些药物代谢减慢，半衰期延长，血药浓度升高，药物的作用和不良反应增加 老年人肾实质重量减少，60岁以上的肾血流量约为年轻人的40％-50％．80岁以上的老年人肾小球滤过率较年轻人下降约46％，直接影响药物在肾脏的排泄

老年人药物代谢动力学特点 药物在肠道的吸收减少：老年人胃酸分泌量减少，胃排空时间延长，肠蠕动减弱．血流量减少，可影响药物在胃肠道的吸收 药物的分布受影响：药物在体内的分布受血流量，机体的组分、体液的pH值，药物与血浆蛋白的结合及药物与组织的结合等因素的影响。血流量的减少可影响药物到达组织器官的浓度，对于在脂肪分布的药物，则存在着一定的影响 药物的代谢能力降低：功能性肝细胞减少、肝血流量减少，加上肝药酶活性下降，在肝脏代谢的部分药物的代谢减少 药物的排泄能力下降：肾单位的数量减少、肾血流量明显下降、肾小球过滤率降低，可使药物的半衰期延长。

肝功异常时的药代动力学-1 肝病患者单位重量组织中的肝酶 CYP 含量降低，肝脏功能代偿时，药物代谢不受影响，但失代偿时可导致药物的代谢能力下降。 肝病时药物代谢动力学的改变主要与肝清除率下降、 CYP 酶含量和活性下降、药物与 血浆蛋白结合率降低、肝血流量减少、首过效应降低和生物利 用度增加有关。

肝功异常时的药代动力学-2 肝清除率下降 药物的肝清除率为单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值 药物的肝清除率与肝脏血流速度、血浆游离药物浓度及肝 脏本身清除药物能力等诸多因素有关 肝脏清除的药物可分为低摄取比和高摄取比2 类。 肝脏代谢低摄取比药物的能力较低，受肝血流影响较小，口服后首过效应降低不明显，生物利用度高;肝 脏代谢高摄取比药物能力较强，受肝血流影响较大，口服后首过效应降低明显，生物利用度较低。

肝功异常时的药代动力学-3 CYP 酶含量和活性下降 肝硬化清除率减少明显，可导致肝脏中肝酶 CYP 总含量降低近50%，肝硬化患者 CYP2E1、 CYP3A 的含量明显减低 肝细胞与窦状隙之间的胶原纤维屏障以及肝细胞窦状隙膜的改变，明显阻碍肝脏参与药物代谢。

肝功异常时的药代动力学-4 药物与血浆蛋白结合率降低 肝硬化患者常存在血白蛋白减少，降低药物与血浆白蛋白结合率 胆红素和胆汁酸不 断增加可把药物从其血浆蛋白结合位点置换游离 蛋白结合率的降低，增加药物的分布容积，延长药物的消除半衰期。

肝功异常时的药代动力学-5 肝血流速度下降 正常人肝血流速度为1. 5 L/min －1，肝血流 75%由门静脉 供给， 25%来自肝动脉。 肝硬化侧支循环形成，门静脉血流的50% ～75%不经肝脏而进入大循环，导致肝血流速度明显降低。 肝硬化时增加了血管阻力和门静脉压力，减少了门脉的血流量。 肝内分流可减少肝脏首过效应。 解剖性和功能性肝内分流在正常受试者平均占总肝 脏血流量的25%，慢性肝炎患者为33%，肝 硬化患者中达到 52%。

老年肝病患者药物性肝病的特点

老年药物性肝病的临床特点 2006 年1 月-2011 年10 月期间住院的老年药物性肝病患者（≥60 岁），共120 例，男72 例，女48 例；年龄60-81 岁，平均（68.1±5.2）岁 诊断均符合1997 年Maria 等提出的“药物性肝损伤诊断评分 主要症状为疲乏、纳差、恶心、呕吐等消化道症状，其次为黄疸、低热等。 肝功能损伤最主要表现为丙氨酸氨基转移酶升高，其次为天冬氨酸氨基转移酶、血清胆红素等升高。 临床治愈率达71.7%（n=86 ） 杨桦，郑智敏，申秋.老年药物性肝病的临床特点.中国现代医生，2013，51：144-146

杨桦，郑智敏，申秋.老年药物性肝病的临床特点.中国现代医生，2013，51：144-146

杨桦，郑智敏，申秋.老年药物性肝病的临床特点.中国现代医生，2013，51：144-146

药物性肝病的诊断 肝脏损害大多出现在用药 后1-4周内，但也可于用药数月后出现肝病表现 初发症状可能有发热、 皮疹、抓痒等过敏现象 周围血液内嗜酸性细胞大于6% 有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的实验室和病理征象 淋巴母细胞转化试验或巨噬细胞（白细胞）移动抑制试验 阳性 甲、乙、丙、丁、戊、庚各型病毒性肝炎标志均阴性， 并能排除其他引起肝功能异常的因素 偶然再次给药又发 生肝损。 凡具备上述第1条，加上2-7条中任何2条，即可诊断为药物性肝病

诊断老年人药物性肝病的注意事项 药物性肝病的临床表现往往被原 有疾病所掩盖，得不到及时诊断； 老年人药物性肝病往往无肝病主诉症状，很多是由定期随访肝功能发现，如不及时 检查，很难及时诊断 肝病患者一旦发生药物性肝病常被误诊，不去深究其用药病史，从而贻误诊断

老年肝病患者药物性肝病的防治

老年患者临床合理用药原则 选择合理药物：首先考虑药物疗效的最大化，同时考虑药物的毒副作用，宜选择疗效确切而毒副作用小的药物。 五种药原则： 同时服药的种类越多，药物之间的相互作用率越高，不良反应也会增高。 因此，用药品种要少，最好5种以下，治疗时按轻重缓急慎重选用。 小剂量原则：老年人用药量在中国药典规定为成人的剂量，老人用药要遵循从小剂量开始，逐渐达到适宜于个体的 最佳剂量。 择时原则：根据时间生物学和时间药理学的原理，选择最佳的用药时间进行治疗，以提高疗效和减少毒副作用。 暂时停药原则： 老年人在用药期间，应密切观察，一巳 出现新的症状，应考虑为药物的不良反应或是病情进展。前者应停药，后者应加药。暂时停药原则是保证老年人用药安 全最简单、有效的干预措施之一

药物性肝病治疗原则 立即停用有关或可疑 肝损害的药物； 卧床休息，配合饮食疗法 根据药物情况给予相应的护肝药物、解毒剂； 明显胆淤者可给予降黄药物，酌情使用强的 松治疗，维持电解质平衡； 并发暴发性肝衰竭，应 按暴发性肝炎的原则处理，可采用人工肝或人工肾清 除药物，并应用特殊解毒剂，如：扑热息痛引起肝坏 死。可用N一乙酸半胱氨酸解毒。

预防药物性肝病的注意事项-1 了解患者用 药史: 用药前详细询问病史 , 特别是肝病 、肾脏疾病及过敏史 等。 对有药物性肝病病 史的患者 , 应避免再度 给予相 同或化学结构相类似的药物 。 注意患者的机体 状 况 :用药前应注意患者的机体状况 , 要考虑到全身情况 、 年龄 、 性别 、 生理及病理 状态 、 营养情况 、 药物 的耐受性 、 精神等多种 因素的影响,用药前要 充分 估计患者肝功能的贮备情况 。 监 测 用 药过程： 加强用药过程中的监护 , 注意 监视各种毒性反应及不 良反应 , 定期测定血象 、 尿液 、肝肾功能等 。

预防药物性肝病的注意事项-2 重视合并疾病对肝脏的影响： 肝病患者常易合并病毒 、 细菌 、真菌等感染 , 感染会加重肝脏负荷 ，合并有中枢神经 、 心血管 、 消化 、 内分泌及泌 尿系统疾病时 , 增加了用药的复杂 性。 重视药物代谢的相互作 用： 利用或避开药物代谢的相互作用来防止不良反应 。 及时停 药：一旦出现肝功能异常或黄疽时 , 应立即中止引起损害的药物治疗 。

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