向各位同行问好！ 老年人群的合理用药 昆医大一院心内科 云南省心研所 郭 涛

伴随饮食变化、老龄化、城市化、环境恶化，以病程长难根治、病情复杂多变、病死/病残率高、耗费资源多为特征的心脑血管疾病成为老年人群的最大杀手，给患者、家庭、社会和政府造成巨大压力… 中国因CVD死亡4人/分、残废3人/分，居疾病死因首位…

可怕的药片将毁灭人类？ 用好双刃剑需抬着天平过日子！ 沙立度胺 可怕的药片将毁灭人类？ 用好双刃剑需抬着天平过日子！ 全球1/10用假药, 一半药品没疗效。我国250万/年患者因ADRs住院，占住院原因5%，其中19万死亡。 “天花板效应” 临床疗效 有效剂量 最大效能 对称点效价 恰当剂量 治疗窗 药物不良反应 这张图表反映了辛伐他汀的剂量疗效以及毒性反应之间的关系。随着剂量的增加，疗效反应也随之增加，但曲线趋于一个平台。同时剂量增加后，药物毒性（肌病）的发生率大幅度上升。因此，他汀类药物的剂量应该控制在疗效反应最大而毒性反应可以接受的治疗窗内。 效差 毒大 昂贵 高效 安全 价廉 利 弊 沙立度胺与海豹肢畸形 四眯唑与迟发性脑炎 普拉洛尔(心得宁)与多发溃疡和失明 西力伐他丁与肌溶解 芬氟拉明与致命性肺高压。 己所不为 勿施于人

老年患者的特点 60岁以上人群2020将达2.48亿，占国人和全球人口1/5，患者群庞大 增龄性多器官系统衰退与多病共存 M/M最高 病程长、欠典型、差异大、并发症多而重、用药多、疗效差、风险高 文化程度、经济状况、行动不便、急于求成、轻信庸医使依从性偏低。

临床用药目标 预防、诊断、治疗病症 调节机体生理机能 增进身体和心理健康 降低总死亡率 降低MACE发生率 提高生存质量 利/弊比最优 效/价比最优

理想药物 循证、可行、可承受、适度，药物才能整合到关爱人类的服务链条中，坚持种类、剂量、方法、疗程四合理 高效治疗对应疾病 预防并发症和保护器官 耐受性好 价格低廉

遵循EBM,关注涉及M&M的CRT结果,注重治疗转归的总改善而非具体疾病信号增减! 获益/风险? 获益/费用? 推荐级别 证据水平 Ⅰ Ⅱa Ⅱb Ⅲ =源于多个大型，随机的研究 =源于少数/较小随机研究，或对一些非随机研究/注册登记的分析 =专家共识 公认为有效/有益 证据/观点倾向有效/有益 证据/观点尚不能证明有效/有益 公认无效/无用，可能有害

Beta blocker makes difference therapy CRT-D Beta-blocker ACE inhibitor AT1 receptor blocker Aldosteron receptor antagonist Digitalis Diuretics Antikoagulation Vasodilator Antiarytmics Inotropic agents CCB Statin ASA TNF-α antagonist, Endothelin antagonist, AVP antagonist … Relieve Slow Prevent Symptom prpgression SCD ● ● ● ● ● ● ? 1.各种心律失常的治疗 2.交感风暴 3.防治心脏性猝死 4.致心律失常作用小

首过效应与生物利用度 老年人的药效学特点 多系统对药物敏感 治疗窗口窄 ADR风险高 以IV为100%，用实测AUC可计算出绝对生物利用度。CMAX峰血药浓度、TMAX达峰时间、T1/2消除半衰期 “首过效应”受“酶促”或“酶抑”干扰，进而影响生物利用度和疗效。如心得安增效利多卡因，西米替丁增效BB，苯巴比妥减效华法林，停药时尤需注意。雅仕达无首过！ 10%服用地高辛患者的肠道菌群受红霉素抑制，合用易发生中毒。

老年患者用药原则 明确指征 “丢卒保车” 宁少勿多3/4～1/2 因人而异 快慢有别 时机恰当 优化依从 随访监控 多管齐下

联合用药目的 分别治疗并存疾病 在疗效和安全性上扬长避短、优势互补 提高机体对药物的耐受性 延缓病原体产生耐药性

药物吸收速度比较 静脉>皮下 肌肉>舌下 直肠>口服 溶剂>散剂>片剂

联合用药种类与ADR发生率 5种以下 4% 6—10种 10% 11—15种 28% 16—20种 54% 如果将药效减弱计算在内则更高。

心血管系统药物应用技巧 终生治疗 分清缓急 阶梯推进 择优联合 疗效优化 因人而异

室性早搏 频发有症状 早搏导致心肌损害 早搏是室速/室颤的诱因 对功能性、良性心律失常，不治就是最好的治疗!

“Af虽除，抗凝不止……” 有效抗凝可使大部分心房附壁血栓消失并防止出现新的血栓，降低脑卒中风险70％。 抗凝指征： ①年龄≥65岁 　有效抗凝可使大部分心房附壁血栓消失并防止出现新的血栓，降低脑卒中风险70％。 抗凝指征： ①年龄≥65岁 ②既往中风史 ③合并糖尿病 ④合并高血压 ⑤合并冠心病、心衰 ⑥食道超声检出附壁血栓 ⑦左房内径＞45mm。 无须INR监测的抗凝药 达比加群、利伐沙班、啊派沙班

心血管药的心外不良反应 咳嗽（ACEI） 哮喘（阿斯匹林、BB） 间质性肺炎/肺水肿（胺碘酮等CA、利血平类、利尿剂、肼苯达嗪） 腹泻（洋地黄、奎尼丁、胍乙啶、心得安） 肾病（ACEI、利尿剂） 血液异常（贫血、出血、血栓） 代谢紊乱（糖、脂、尿酸、电解质、PH） 内分泌紊乱（甲功紊乱、ED、男性乳房发育 神经损害（震颤、头痛、癫痫） 肌病或肌痛（调脂药、BB） 耳聋（阿斯匹林、利尿剂） 皮损 狼疮综合征（普卡胺、肼苯达嗪） 精神症状（洋地黄、抗心律失常药、降压药）

药源性疾病 过敏、 肝毒性、 消化系统损害、 肾损害、 神经系统损害、 造血系统损害、 呼吸系统损害、 接缔组织损害、 循环系统本身。

顽固性高血压=含利尿剂的三联治疗不达标 常见原因：测压不准、容量超荷（摄钠过多、肾病性水潴溜、利尿不充分），未依从、剂量不足、联合不合理。 消炎痛类、环氧化酶2抑制剂、可卡因/苯丙胺等违禁药、拟交感神经药（减轻鼻充血、抑制食欲）芬芬和曲美通过抑制中枢5羟色胺去甲肾和多巴胺重摄取而抑制食欲和兴奋B3受体加速脂肪消耗实现减肥，前者引发高血压心绞痛瓣膜损害被禁用、后者也有对血压心率的干扰需慎用。肾上腺激素类、环胞霉素类、红细胞生成素、甘草、中药（麻黄、枳壳）

需慎用或禁用的药物 痛风、低钠血症--噻嗪类 哮喘、反应性气道病、AVB、重症糖尿病--BB 孕妇/准孕妇、血管神经性水肿史、咳嗽--ACEI/ARB 血钾超过5mEq/L--安体舒通类

警惕AAD的潜在风险！

力求综合干预使患者获益最大化!

更强、更低、更早、更广、更实用 他汀治疗依然是抗AS基石和不变方向 他汀用于PCI围术期上游治疗可早期获益 证据范围内血脂水平越低越好！ 《2011指南》亮点汇总 取消“血脂合适水平”，强调用SCORE危险分层指导治疗 LDL-C仍是首要目标，HDL-C不作为干预靶点； 极高危人群界定更加宽泛，LDL-C目标值更低； TLC是基础，对高危/极高危人群启动药物治疗更积极； 针对不同临床情况提出更具体的治疗建议 他汀治疗依然是抗AS基石和不变方向 他汀用于PCI围术期上游治疗可早期获益 证据范围内血脂水平越低越好！ 更强、更低、更早、更广、更实用

CYP450酶系是药代动力学相互作用发生的 重要部位 代谢 CYP  肝脏 小肠 FA FG 药物 DDI Pgp FH FA：口服吸收率；FG：小肠利用度； FH：肝脏利用度；Pgp： P-糖蛋白 Hisaka A, et al. Drug Metab Pharmacokinet. 2010;25(1):48-61.

临床上众多药物主要经CYP450 3A4代谢 主要经CYP450 3A4代谢的药物1 诱导剂 抑制剂 主要经CYP450 3A4代谢的 苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、曲格列酮、奥美拉唑 酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药物、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、环孢素、他克莫司、咪达唑仑、皮质激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地尔、地尔硫䓬、维拉帕米、胺碘酮 主要经CYP450 3A4代谢的 心血管药物2 降压药 地尔硫䓬、硝苯地平、 维拉帕米、尼莫地平、卡维地洛 抗心律失常 胺碘酮、奎尼丁、 普罗帕酮 抗血小板药物 氯吡格雷 而临床上，主要经CYP450 3A4代谢的药物很多，遍及各个治疗领域，如左表所示。 尤其值得关注的是心血管领域的药物，因为高胆固醇血症患者常常合并多种心血管疾病，如高血压、冠心病等等，因此心血管药物可以说是他汀最常合用的药物。如右表所示，降压药物中的钙拮抗剂及部分β阻滞剂，常用的抗心律失常药物，胺碘酮等，常用的抗凝药物，氯吡格雷等。由此可见，主要经CYP450 3A4代谢他汀在临床应用中需要特别留意上述这些药物。 Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7. Williams S, et al. Psychosomatics 2007;48(6):537-47. 25

CYP450 3A4介导的药物相互作用是他汀治疗相关的肌毒性的危险因素 患者特征 他汀特性 危险因素 年龄增加 女性 肾功能不全 肝功能异常 甲状腺机能减退 饮食（柚子汁） 多种药物合用 高度全身暴露 亲脂性 生物利用度高 蛋白结合有限 由CYP途径介导的潜在的药物相互作用（尤其是CYP3A4） Rosenson RS. Am J Med. 2004;116(6):408-16.

可定®与CYP450 3A4抑制剂合用， 无CYP450 3A4引起的药代动力学改变 被CYP450 3A4抑制剂升高的他汀AUC的倍数 瑞舒伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 伊曲康唑 几乎不变 5-20倍 2-4倍 红霉素 克拉霉素 ≤2倍 4-12倍 1.5-5倍 维拉帕米 地尔硫䓬 3-8倍 未知 这篇综述文章中，综合分析了既往多种他汀类药物与CYP450 3A4抑制剂合用的研究，评估合用对他汀血药浓度的影响。结果发现，瑞舒伐他汀无论与伊曲康唑、红霉素、克拉霉素，还是维拉帕米和地尔硫卓合用，其血药浓度均几乎无变化，而辛伐他汀和阿托伐他汀是主要经CYP450 3A4代谢的他汀，这两个药物与CYP450 3A4抑制剂合用，血药浓度不同程度的提高，甚至可达到20倍。 由此可见，瑞舒伐他汀90%原形排泄，少量经CYP 2C9代谢，与CYP450 3A4抑制剂合用不发生药物相互作用，对药代动力学无明显影响，不提高血药浓度，从而不会增加浓度相关性的不良效应，如肌毒性和肝毒性的发生率。 27 Neuvonen PJ, et al. Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):565-81.

谢谢各位！ 全球药品近2万种，基本药品只316种，常用心血管系统药物《50种，确保患者有病可医、有药可用、用则安全/高效/经济/适当/方便，是心血管医师必备素质…