化学专业选修课 第十五讲　药物制剂的分析 湖南大学化学化工学院 药物分析教研室

内容提要 制剂分析概述 固体剂型的分析　 液体剂型的分析 半固体剂型的分析 复方制剂的分析

药物的剂型 剂型是指药物可供临床使用的合适的存在形式。如：片剂、注射剂、软膏。 药物原料是指制备制剂时采用的主药。常以粉末、结晶、片状等各种形态存在，不含任何制剂辅料。

药物制剂分析与原料药分析的区别 原料药 药物制剂 是否含辅料 无 有 分析方法 滴定（多）、HPLC、GC等 制剂相关检查 有。如：脆碎度、溶出度、重量差异等。 含量表示方法 百分比，如：98.5% 标示量。如：100mg/片、0.75mg/g软膏 是否检查药物与容器的相容性 一般无。 部分制剂有。如：高分子输液袋包装的注射剂、泡罩包装的片剂等

示例：氯丙嗪原料药与制剂的分析方法比较 盐酸氯丙嗪 片 剂 UV法 254nm 注射剂 (抗氧剂) UV法 306nm 非水 滴定法 片剂 　示例：氯丙嗪原料药与制剂的分析方法比较 片 剂 UV法 254nm 注射剂 (抗氧剂) UV法 306nm 非水 滴定法 盐酸氯丙嗪 片剂 注射剂 糖浆剂 口服浓缩液(USP24) 原 料 双波长 UV法

Test of content uniformity Dissolution testing 示例：氯丙嗪片剂的相关检查 含量均匀度测定 溶出度测定 Test of content uniformity Dissolution testing ChP JP USP

示例：盐酸异丙嗪片的含量表示方法 　　　取本品10片(标示量为每片含盐酸异丙嗪25mg)，除去糖衣后，精密称定，得1.0241g。研细，精密称取47.1mg 置100ml锥形瓶中，加盐酸溶液(9→1000)70ml，振摇15min使盐酸异丙嗪溶解，过滤,滤液收集于100ml容量瓶中，再加适量盐酸溶液(9→1000)洗涤滤器，最后用上述盐酸定容至刻度。用移液管精密移取5ml滤液置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(附录ⅣA)，在249nm的波长处测定吸收度为0.506，按C17H20N2S·HCl的吸收系数( )为910计算，求出此片剂中盐酸异丙嗪的含量。

1.含量 计算结果以每个制剂规格（每片、每支等）所含药物的质量来计算。 1.含量 　计算结果以每个制剂规格（每片、每支等）所含药物的质量来计算。 即每片含量为241.80/10=24.18mg 2.标示量百分含量 标示百分含量＝标示含量／实际测得含量X100％ 本品标示百分含量（%）=24.18/25*100%=96.72%

常见剂型及辅料 剂型 常用辅料类型 常用辅料 散剂 填充剂 如：淀粉 颗粒剂 填充剂、黏合剂 如：淀粉、糊精、纤维素类等 片剂 填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂 如：淀粉、糊精、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、 胶囊 囊材、填充剂、黏合剂 如：明胶、甘油 栓剂 基质、附加剂 如：可可豆脂、泊洛沙姆

各种固体剂型

常见剂型及辅料2 剂型 常用辅料类型 常用辅料 注射剂 络合剂、等渗调节剂、抗氧剂等 如：EDTA、氯化钠、亚硫酸氢钠 口服液体制剂 防腐剂、增稠剂、乳剂的乳化剂等 如：尼泊金乙酯、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠 软膏剂 油性基质、水性基质 如：凡士林、羊毛脂、石蜡 凝胶剂 凝胶基质 如：卡波姆940 气雾剂 抛射剂、溶剂等 如：四氟乙烷、乙醇

各种剂型

与剂型有关的检查 制剂与原料药分析不同的是，有与剂型相关的检查。 固体剂型：以片剂为例 液体剂型：以注射剂为例 半固体剂型：以乳膏为例 固体剂型：以片剂为例　 液体剂型：以注射剂为例　 半固体剂型：以乳膏为例　 气体剂型：以气雾剂为例　

片剂的检查 重量差异 脆碎度 片剂的检查 崩解时限 溶出度 含量均匀度

重量差异 取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较， 按相关规定，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。 意义：如果片剂是均匀的，重量差异则可导致含量差异。因此重量差异可间接地检查含量的差异。 片重 重量差异限度 <0.3g ±7.5% ≥0.3g ±5.0%

脆碎度 片剂的生产、运输等过程中不可避免地会受到震动或摩擦作用，这些因素可能造成片剂的破损，影响应用。片剂脆碎度是反映片剂抗震耐磨能力的指标，一般使用片剂脆碎度测定仪测定。 药典规定：片剂在规定的脆碎度检查仪圆筒中滚动100次后减失重量的百分数不应大于1.0%。

含量均匀度 小剂量或单剂量的制剂应检查每片（个）含量符合标示量的程度。除另有规定外，片剂、硬胶囊剂或注射用无菌粉末，每片(个）标示量不大于 25m g 或主药含量不大于每片（个）重量25%者；内容物非均一溶液的软胶囊、单剂量包装的口服混悬液、透皮贴剂、吸人剂和栓剂，均应检查含量均勾度。凡检查含量均匀度的制剂，不再检查片重差异。

崩解时限 崩解时限是片剂、胶囊和滴丸制剂的重要控制指标。 意义：崩解可间接反映药物的溶出，且测定比溶出要简便。 剂型 崩解时限（min） 普通片 15 薄膜衣片 30 糖衣片 60 肠溶片 酸性环境中不溶，模拟小肠液中120min崩解

溶出度 溶出度是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。溶出度是保证药效的重要前提。对于难溶性药物，必须检查溶出度。其它药物，有的只需检查崩解时限。 溶出度检查有篮法、桨法及小杯桨法，一般采用桨法。

桨 桨 篮

测定片剂中药物含量的方法 片剂中因含有各种辅料，干扰大，除极少数可仍可用滴定、紫外分光光度法测定外，最常用的方法是高效液相色谱法。 即使用HPLC法，仍需尽可能地去除干扰的辅料。

片剂测定的前处理操作－－提取方法 前处理操作的目的：一是提取到要测定的药物，二是尽可能去掉干扰成份。 提取的溶剂：药物成份常用有机溶剂提取，如：乙醇、甲醇、氯仿、乙酸乙酯等。某些酸性的药物成份可考虑碱水提取后酸化，再用有机溶剂萃取。碱性药物则可考虑用酸水提取后碱化，再用有机溶剂萃取。可排除较多的干扰。 提取方法：加热回流是最常用的方法。其次是超声萃取、微波萃取等方法。要注意加热等方法对药物稳定性的影响。 提取的总原则：最大程度地提取药物。因此一定要将片剂破碎到适当程度，并保证相应的提取时间。

片剂测定的前处理操作－－去除干扰成份 片剂中去除干扰成份主要是利用药物与辅料在物理性质或化学性质方面的差异进行。 物理性质差异：最典型的是溶解度的差异。如：片剂中的淀粉不溶于甲醇，在用甲醇提取药物时，可通过过滤去除淀粉，从而排除干扰。 化学性质的差异：最典型的是酸碱性。 对于某些复杂的制剂，还可考虑用固相萃取小柱（SPE）去除干扰的成份。

示例1：左氧氟沙星片的含量测定 左氧氟沙星片：以稀盐酸作提取溶剂。 测定方法：HPLC。

示例2:特非那定片的含量测定 特非那定片的前处理：超声提取。 测定方法：HPLC

示例3:倍他米松片 倍他米松片的前处理：超声提取＋离心 测定方法：HPLC

示例4: 氯氮䓬片--紫外分光光度法测定

示例5:　碳酸钙咀嚼片－滴定法 前处理：炽灼 测定方法：滴定

示例6:硝酸咪康唑胶囊的含量测定 前处理：甲醇提取 测定方法：HPLC

注射剂的检查及含量测定 注射剂的辅料主要是溶剂、等渗调节剂、抗氧剂、络合剂等。主要检查项目如下： 装量差异 澄明度 无菌 热原或细菌内毒素 　注射剂的辅料主要是溶剂、等渗调节剂、抗氧剂、络合剂等。主要检查项目如下： 装量差异 澄明度 无菌 热原或细菌内毒素 不溶性微粒 　　注射剂中的辅料相对片剂来说干扰稍小，有的制剂可采用紫外法甚至滴定法测定，干扰较大的则采用HPLC法测定。

示例1:硫酸阿托品注射液 提取方法：三氯甲烷萃取 检测方法：紫外可见分光光度法

示例2:盐酸尼卡地平葡萄糖注射液 提取方法：直接用流动相稀释 检测方法：HPLC

示例3:维生素C注射液 提取方法：无 检测方法：氧化还原滴定法

示例4:注射用硝普钠 提取方法：衍生化 检测方法：HPLC

半固体制剂的检查及含量测定 半固体制包括软膏、凝胶、栓剂（保存时为固态，在人体体温下溶解或熔融）。 剂型检查项目主要跟成型工艺及稳定性有关，如：融变时限、耐热耐寒性等。 主要干扰成份来自基质及附加剂。如：凡士林、羊毛脂、单硬脂酸甘油酯等。 提取药物最关键的步骤是破坏制剂形态，使之均匀分散。 常用有机溶剂提取，可结合超声、涡旋等方法来进行。

示例1:倍他米松乳膏的含量测定 倍他米松乳膏的前处理： 　加热水浴＋冰浴除杂 检测方法：HPLC

示例2:双氯芬酸钠栓 提取方法：水浴提取＋石油醚萃取 检测方法：紫外

示例3:过氧苯甲酰凝胶 提取方法：有机溶剂提取 检测方法：滴定

示例4: 红霉素软膏的含量测定 提取方法：有机溶剂萃取 检测方法：抗生素测定法（微生物法）

气雾剂的检查及含量测定 气雾剂是药物以抛射剂动力，喷出时以雾滴状存在的制剂。抛射剂常用低沸点的烷烃类。目前常用四氟乙烷、七氟丙烷等，曾经用过氟利昂。 气雾剂检查项目主要有含量均匀度、雾粒分布等。 气雾剂的检测干扰主要来自辅料。此外，如何收集药物亦是检测的关键。

丙酸倍氯米松的剂型相关检查

示例1:盐酸异丙肾上腺素气雾剂 前处理：排出抛射剂＋乙醇提取 检测方法：紫外

示例2:丙酸倍氯米松气雾剂的含量测定 提取方法：收集雾滴 检测方法：HPLC。

复方制剂的分析 复方制剂：含有2个或2个以上药物成分的制剂。 分析特点： 　　不仅要考虑制剂附加剂对测定的影响，同时要考虑药物成分之间的相互影响。 选定测定方法后： 　各成分的测定相互不干扰，则不须分离，直接测定。 各成分的测定相互干扰，须分离后分别测定。 测定方法选择原则： 　在确保专属、准确、灵敏的情况下，尽量选择简便、易行、经典的方法。

示例1:复方甘草片 处方：

复方甘草片中吗啡的测定 提取方法：超声提取＋萃取小柱 检测方法：HPLC

复方甘草片中甘草酸的测定 提取方法：超声提取　 检测方法：HPLC

示例2：复方左炔诺孕酮片（两组份同时测定） 处方：

左炔诺孕酮及炔雌醇的同时测定 提取方法：超声提取　检测方法：HPLC同时测定

示例3:复方醋酸地塞米松乳膏 处方：主药为醋酸地塞米松、樟脑及薄荷脑

醋酸地塞米松的测定 提取方法：热水浴提取＋冰浴后过滤除杂质 检测方法：HPLC

樟脑及薄荷脑的测定 提取方法：热水浴提取＋冰浴过滤除杂质 检测方法：GC

结语 制剂的形态多样，药物成份各异，没有统一的方法来测定。 一定要根据辅料成份及药物的性质，找出差异点，尽量排除杂质进行测定。 制剂最常用的方法为HPLC，但如果能开发出简便的方法又能排除干扰，亦可应用。 但值得注意的是：日常工作中的药物制剂检测必须以现行《中国药典》为标准，自行开发的方法作为研究是可行的，但不具有法律效力。

谢　谢