HRT的争议 四川大学华西第二医院妇产科 徐克惠
激素补充疗法 Hormone Replacement Therapy,HRT Or HT 定义：是一种医疗措施，当机体缺乏性激素，并由此发生或将发生健康问题时，外源给予具有性激素活性的药物,以纠正性激素不足有关的健康问题。
临床常用雌激素的种类 * 是一类人工合成的类似雌激素的化合物，它们选择地作用于不同组织的雌激素受体,产生类或抗雌激素作用 非甾体类合成雌激素：乙烯雌酚 甾体类合成雌激素：EE 尼尔雌醇 天然雌激素：倍美力、补佳乐、诺更宁 选择性作用于靶组织的激素：利维爱(7-异甲基炔诺酮), 选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator,SERM）：三苯氧胺、雷洛昔酚 * 是一类人工合成的类似雌激素的化合物，它们选择地作用于不同组织的雌激素受体,产生类或抗雌激素作用 其他：欧维婷、倍美力软膏、
HRT的发展 1816年 Climacteric Syndrome出现，干燥的动物卵巢治疗更年期综合征 1923年 Allen & Doisy分离卵巢激素 1926年 未纯化的雌激素制剂上市并用于临床 1929年 E3 E1 1932年 雌激素治疗更年期综合征 1934年 P 1935年 E2
1938年 EE 合成成功 1941年 Albright提出E可预防骨质疏松 1942年 Premarin上市 60年代ERT开始广泛应用 70年代 戊酸雌二醇 微粉化17ß-雌二醇 1971年 Ageing and Estrogens大会提出有子宫的妇女，应该周期加用P 1975年,Smith等, 长期,大剂量,单独用E,宫内膜癌发病成倍增加 1978年,Gambrell E&P 联合应用,宫内膜癌不增加
80年代以后，ERTHRT 1984年 复方制剂:诺更宁（Kliogest）E/P 1988年 Livial，利维爱 在欧洲上市 90年代，不在讨论绝经妇女是否应该用雌激素，而是讨论雌激素可以预防那些疾病，如何安全地使用雌激素
1990年，第3届国际绝经大会提出理想的HRT 有效缓解症状 预防泌尿生殖器官萎缩 预防绝经后骨加快丢失 保护心血管功能 促进心理健康，提高社交能力 无阴道出血 不增加癌的危险
90年代研究资料表明 HRT可以降低心血管疾病的发病率及死亡率 实验室资料表明HRT对脑,结肠,视网膜等多方面有保护作用 适应症扩大及提倡长期使用
2000以后 WHI (Women’s Health Initiative) HERS I/II(Heart and Estrogen/progestin replacment study ) ERAS （Estrogen replacement and atherscloersis） Women’s HOPE (The women’s Health,osteoporosis,progestin,estrogen) Million Women Study
JAMA July 17 2002,288(3) Topic:Risk and benefits of Estrogen plus progestin in health postmenopausal Women 健康绝经后妇女使用雌激素加孕激素的风险和利益 妇女健康行动/启动(The Women’s Health Initiative,WHI)项目研究的中期报告
研究目的 Objective To evaluate the risk and benefit of long term continuous use E plus P or E only in postmenopausal women 评价绝经后妇女长期连续联合应用雌,孕激素或单用雌激素补充治疗的危险/受益比
研究设计——随机分组 50－79岁的合格妇女 单用雌激素 (ERT) 安慰剂 子宫已切除 连续联合雌、孕 激素补充（HRT） 倍美力0.625mg/d 安宫黄体酮2.5mg/d 单用雌激素 (ERT) 子宫已切除 倍美力0.625mg/d 安慰剂
Result CHD 1.29 7(37/30) Breast cancer 1.26 8(38/30) Stroke 1.41 8(29/21) PE 2.4 8(16/8) Endometrial cancer 0.83 -1(5/6) Hip fracture 0.66 -5(10/15) Spine fracture 0.66 -6(9/15) Colaretal cancer 0.63 -6(10/16)
WHI中期报告的结论 绝经后妇女服用雌、孕激素连续联合HRT（倍美力0.625mg +安宫黄体酮2.5mg）不应用作冠心病的一级预防措施。 在选择预防骨质疏松的药物时，应在乳腺癌及心血管病的风险与减少骨折的好处之间权衡利弊。
试验提前终止 单用雌激素 (ERT) 安慰剂 子宫已切除 连续联合雌、孕 激素补充（HRT） 倍美力0.625mg/d
After nearly 7 years of follow-up,the NIH reported the preliminary finding for estrogen alone Did not increased or decreased the risk of CHD Did not increased the risk of breast cancer Increased the risk of stroke similar to the finding from E & P Decreased the risk of hip fracture A trend toward increased risk of probable dementia and mild cognitive ompairment
Fertility and Sterility 2001，75（6） Women’s HOPE Study Fertility and Sterility 2001，75（6） 目的: 观察低剂量连续联合CEE and MPA的有效性和安全性 设计： 多中心随机双盲临床对照试验 对象： 2,673 健康的有完整子宫的绝 经后妇女(40-65 years)
HERS I (1998) 2763名 平均年龄66.7岁 确诊心脏病的绝经妇女 HRT组：CEE 0.625mg/d,MPA 2.5mg/d 安慰剂组：安慰剂 平均治疗4.1年 HRT组第一年心脏病风险增高52%，第三至四年降低13-33%
HERS II (2002) HRT不能作为心血管疾病的二级预防 疾 病 风险（RR） 差 异 血栓病 2.08 S 胆道手术 1.48 S 2321例（93%） 平均随访6.8年 疾 病 风险（RR） 差 异 血栓病 2.08 S 胆道手术 1.48 S 冠心病 0.99 NS 中 风 1.09 NS 乳腺癌 1.27 NS 骨折率 1.04 NS 结肠癌 0.81 NS 肿 瘤 1.19 NS 死 亡 1.10 NS HRT不能作为心血管疾病的二级预防
乳腺癌与激素补充治疗报告 Million Women Study Collaborators Lancet 2003; 362: 419-27 乳腺癌与激素补充治疗报告
目的方法 观察乳腺癌发生风险与激素补充治疗的关系 开放式观察 邀请全部50-64岁的妇女每三年进行一次乳腺常规筛查 自1996年5月至2001年3月共入选1,084,110名妇女 记录HRT使用情况及浸润性乳腺癌发生情况
根据入选时HRT使用情况分组 从未使用者 曾使用者 正在用者 正在使用者根据使用的HRT药物分为 单用雌激素 雌激素+孕激素 替勃龙 其他或未知
结果 基线HRT使用情况 乳腺癌例数/总例数 相对风险(95% FCI) 全部从未使用者 2894/392 757 1.00 (0.96-1.04) 全部曾使用者 1044/150 179 1.01 (0.95-1.08) 正在使用者 雌激素+孕激素 1934/142 870 2.00 (1.91-2.09) 替勃龙 184/18 186 1.45 (1.25-1.67) 其他/未知 93/9548 1.44 (1.17-1.76) 单用雌激素 991/115 383 1.30 (1.22-1.38)
结果 入选时正在使用HRT者乳腺癌风险显著大于未使用者 曾使用者的风险没有显著增加 使用雌激素+孕激素、替勃龙和单独雌激素者乳腺癌风险明显增加 (P<0.0001) 雌激素和孕激素的种类、剂量和使用方式（联合或续贯）间无显著差异
结果 不同雌激素剂型（口服、经皮、植入）间乳癌风险有显著差异，植入方式相对风险最高 正在使用者相对风险随使用时间延长而增加
国内外学术界的评论 北京专家会议 香港妇产科学会 美国妇产科学会（ACOG） 加拿大妇产科学会（SOGC） 国际绝经学会 欧洲绝经学会
北京专家会 WHI有一定的局限性，HRT与CVD和乳癌的关系，没有全面总结HRT的益处，年龄偏大，亚种人1.2%，有症状<10% 孕激素对心血管和乳腺的作用有待深入研究 HRT改善绝经症状是其他药不能替代 应用HRT必须权衡利弊，绝经早期用收益可能更大 严格掌握适应症和禁忌症，个体化，规范监测
美国妇产科学会建议 缓解症状：最低有效剂量，尽可能短期用，可考虑用其他剂型的HRT或可替代药 骨质疏松，有症状者可继续用HRT，无症状可考虑其他药物（SERM，双磷酸盐） 仅希望提高生活质量，知情同意，分析利弊 预防心血管病不用
国内外学术界的共识意见 WHI研究的对象不代表常用HRT的人群 忽略HRT的最明显受益 结论不应随意扩大 HRT有效缓解绝经症状 应用<4年相对安全，风险小 >4年风险增加，应每年评估 HRT不用于心血管病的一级和二级预防
HRT应用指南 2003.8 青岛 适应症 绝经症状 治疗泌尿生殖道萎缩症状 预防绝经后骨质疏松
禁忌症 雌激素依赖性肿瘤：乳癌、宫内膜癌 黑色素瘤 原因不明的阴道出血 严重肝肾疾病 近6月内血栓栓塞性疾病 红斑狼疮、耳硬化 血卟啉症 孕激素禁忌症：脑膜瘤
慎 用 子宫肌瘤、EMS 严重的高血压、糖尿病 血栓栓塞史及血栓形成倾向者 胆囊疾病 偏头痛 癫痫哮喘垂体肿瘤等 乳癌、宫内膜癌家族史
HRT的利与弊 受益 绝经症状 泌尿生殖道萎缩 骨质疏松 结肠癌 生活质量 老年痴呆？ 风险 乳腺癌 心脏事件 中风 血栓 胆囊疾病？
应用流程 应用前的评估：病史及检查（乳腺和宫内膜厚度），适应症、禁忌症、慎用 权衡利弊：必要性，结果判断，知情同意 个体化用药方案 监测 注意事项