第十一章 甾体激素药物. 第十一章 甾体激素药物 学习要求 掌握 甾体激素类药物的主要类型 甾体激素药物的结构特点 肾上腺皮质激素的结构特点 炔诺酮、米非司酮、地塞米松的结构、理化性质、用途和作用特点.

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第十一章 甾体激素药物

学习要求 掌握 甾体激素类药物的主要类型 甾体激素药物的结构特点 肾上腺皮质激素的结构特点 炔诺酮、米非司酮、地塞米松的结构、理化性质、用途和作用特点

主要内容 第一节 概述 第二节 雌激素和抗雌激素 第三节 雄性激素、同化激素和抗雄性激素 第四节 孕激素和抗孕激素 第五节 肾上腺皮质激素

第一节 概述 甾体激素: 特指含有甾体母核结构的激素类物质。 主要包括性激素和肾上腺皮质激素。 体内生物合成 雌酚酮、雌二醇 睾丸酮 皮质酮 第一节 概述 甾体激素: 特指含有甾体母核结构的激素类物质。 主要包括性激素和肾上腺皮质激素。 体内生物合成 雌酚酮、雌二醇 睾丸酮 皮质酮 Diosgenin 半合成 ACTH和可的松 治疗类风湿性关节炎 微生物转化法 D-18-甲基炔诺酮 D-18-甲基二烯炔诺酮 甾体避孕药 米非司酮 1935 1950 1970 1960 1980 1930 1940

甾体的分离提纯,阐明结构 ★ 从腺体中获得雌酮(1932年) ★ 雌二醇(1932年) ★ 睾酮(1935年) ★ 皮质酮(Corticosterone1939年)等的纯品结晶 ★ 之后阐明了其化学结构 ★ 揭示激素,强心甙,胆汁酸,胆固醇,维生素D间的关系

甾体的分离提纯,阐明结构

甾体母核结构 11 12 17 16 15 13 14 5 8 9 10 13 14 A B C D 1 2 3 4 6 7 5 8 9 10 ★ A,B,C环为椅式构象,D环为信封式构象 ★ 全反式稠合 ★ 六个手性中心

四个环都为反式稠合 A/B环为顺式稠合

19 18 18 19 20 21 18 结构类型 雌甾烷 雄甾烷 孕甾烷 取代基 13-CH3 10-CH3 17-C2H5

甾体激素分类 甾体 激素 性激素 肾上腺皮质激素 雌性激素 雄性激素 孕激素 糖代谢皮质激素 盐代谢皮质激素 雌甾烷 雄甾烷 孕甾烷 药物作用 结构类型 甾体 激素 性激素 肾上腺皮质激素 雌性激素 雄性激素 孕激素 糖代谢皮质激素 盐代谢皮质激素 雌甾烷 雄甾烷 孕甾烷 雄性激素 蛋白同化激素

甾体激素半合成原料及中间体 全合成:需要30多步化学反应,工艺工程复杂, 半合成: 起始原料为甾醇的衍生物。 总收率太低,无工业化生产价值。 如从薯芋科植物得到薯芋皂素, 从剑麻中得到剑麻皂素, 从龙舌竺中得到番麻皂素, 从羊毛脂中得到胆甾醇, 从油脂废气物中获得豆甾醇和β-谷甾醇。 O H 剑麻皂素 O H 番麻皂素

O H O H O H 豆甾醇 薯芋皂素 胆甾醇 β-谷甾醇 60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素, 近年来,由于薯芋皂素资源迅速减少,以及C-17边链微生物氧化降解成功, 国外以豆甾醇、 β-谷甾醇作原料的比例已上升。

薯芋皂素的化学结构 ★ 立体构型与甾体激素一致 ★ A环带有羟基,B环带有双键 ★ 易于转化为Δ4-3-酮的活性结构 O H 薯芋皂素

半合成路线 A c O H 薯芋皂苷元 双烯醇酮醋酸酯 16α,17α-环氧黄体酮 氢化可的松 O H

甾体激素半合成原料及中间体

第一节 雌性激素和抗雌激素 用途: 药物类型 结构特征 代表药物 雌性激素 甾体雌激素 雌二醇 炔雌醇 非甾体雌激素(二苯乙烯类) 己烯雌酚 第一节 雌性激素和抗雌激素 药物类型 结构特征 代表药物 雌性激素 甾体雌激素 雌二醇 炔雌醇 非甾体雌激素(二苯乙烯类) 己烯雌酚 抗雌性激素 三苯乙烯类 氯米芬 雷洛昔酚 用途: 主要用于治疗更年期综合征、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌、放射病及骨质疏松症 作为口服避孕药的配伍成分

甾体雌激素 雌酮 雌二醇 雌三醇 结构特点: ★ 雌甾烷母核(18-甲基) ★ A环芳构化,17β-OH, A环芳香类甾体化合物 雌酮 雌二醇 雌三醇 结构特点: ★ 雌甾烷母核(18-甲基) ★ A环芳构化,17β-OH, A环芳香类甾体化合物 Estradiol > Estrone > Estriol 活性比1:0.3:0.1 在酶的作用下三者互相可转化

雌二醇 化学名: 雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇 ★ A环芳构化: 3-酚羟基具有弱酸性 3位羟基与17位羟基共平面,距离0.855nm ★ 用途:治疗卵巢功能不全所引起的疾病

代谢 ★ 不稳定,易代谢,口服无效(在肝脏内迅速代谢失活) ★ 17-羟基氧化成酮——失活 ★ 不稳定,易代谢,口服无效(在肝脏内迅速代谢失活) ★ 17-羟基氧化成酮——失活 在体内以硫酸酯钠盐或葡萄糖醛酸苷的形式——成为水溶性化合物从尿中排出

Estradiol的结构改造——衍生物 ★ Estradiol有极强的生物活性 ★ 为使用方便 ★ 炔基化,成醚,成酯 10-8 ~10-10 mol/L对靶器官即能表现出活性 ★ 为使用方便 能够长效 副作用小 ★ 炔基化,成醚,成酯

乙炔雌二醇 因17α位引入乙炔基后, 在肝脏中17β羟基的硫酸酯化代谢受阻 失活减慢 ★ 口服有效 炔雌醇 ★ 口服有效 ★ 口服活性是Estradiol的10~20倍

炔雌醇 用途: 与孕激素合用有抑制排卵作用, 和减轻突发性出血等副作用, 与炔诺酮,或甲地孕酮配伍制成口服避孕药 特点: ★ 酚羟基:可以溶于NaOH水溶液 ★ 乙炔基:乙醇溶液溶液遇硝酸银试液产生白色炔雌醇银沉淀

炔雌醚 环戊醚 尼尔雌醇 乙炔雌二醇-3-环戊醚 炔雌醇 炔雌三醇的环戊醚衍生物 口服、长效 口服后可贮存在体内脂肪中, 缓慢释放,代谢为炔雌醇, 药效30天 乙炔雌二醇-3-环戊醚

酯化衍生物 3位 或 17位 的酯化合物 苯甲酸雌二醇 戊酸雌二醇

非甾体雌激素 -----雌激素结构专属性不高 非甾体雌激素 -----雌激素结构专属性不高 己烯雌酚 人工合成的非甾体雌性激素 早期,雌激素来源很困难 结构简化、制备方便的合成代用品 (E)-4,4′-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚 �4,4′-(1,2-Diethyl-1,2-ethenediyl)bisphenol 用途:★ 同雌二醇,口服有效,活性高 ★ 应急避孕药

结构:★ 反式有效, ★ 平面结构,双键氢化无效 ★ 酚羟基酸性 己烯雌酚 药物分子中原子间距离与受体结合部位的距离 雌二醇 1.45nm 反式已烯雌酚 顺式己烯雌酚 结构:★ 反式有效, ★ 平面结构,双键氢化无效 ★ 酚羟基酸性

雌激素结构活性的基本要求 Schueler(1946年)提出 刚性甾体母核两端的富电子基团(-OH、=O、-NH等)之间的距离应在0.855nm

己烯雌酚的衍生物 己烯雌酚 Diethylstilbestrol 可以很快从胃肠道吸收, 在肝脏中失活很慢, 口服有效,多制成口服片剂应用 己烯雌酚丙酸酯 己烯雌酚磷酸酯和它的钠盐 长效 前列腺癌

抗雌激素药物 (三苯乙烯类) 枸橼酸氯米芬 阻抗型抗雌激素 作用机制: ★ 阻抗雌激素与受体结合,形成抗雌激素化合物-雌激素受体复合物; ★ 干扰雌激素受体的循环 用途: ★ 对卵巢的雌激素受体亲和力大,诱导排卵成功率20%-80%, 治疗不孕症

对乳腺雌激素受体亲和力较大 乳腺,用于治疗雌激素依赖型乳腺癌 抗雌激素药物(三苯乙烯类) 他莫昔酚 对乳腺雌激素受体亲和力较大 乳腺,用于治疗雌激素依赖型乳腺癌 选择性雌激素受体调节剂 药物对体内不同的雌激素靶组织具有选择性的调节作用,与雌激素受体的不同亚型其分布和作用有关

抗雌激素药物(三苯乙烯类) 雷洛昔酚 选择性雌激素受体调节剂 对卵巢、乳腺的雌激素受体均为拮抗作用, 对骨骼的雌激素受体产生激动作用, 用于治疗骨质疏松

第二节 雄性激素、蛋白同化激素和抗雄性激素 第二节 雄性激素、蛋白同化激素和抗雄性激素 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性 药物类型 代表药物 雄性激素 睾酮 丙酸睾酮 蛋白同化激素 雄诺龙 美雄酮 苯丙酸诺龙 抗雄性激素 非那雄胺 蛋白同化作用: 促使体内蛋白质的合成代谢作用(同化作用),使肌肉发达,体重增加 雄性作用和蛋白同化作用互为副作用

睾酮 结构特点: ★ 雄甾烷母核(10,13位角甲基) ★ 17β-OH ★ 4-烯-3-酮( )(UV吸收)

丙酸睾酮 用途: 理化性质:水(-); UV吸收( ) 17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯 17β-Hydroxyandrost-4-en-3-on propionate 理化性质:水(-); UV吸收( ) 用途: 睾酮的长效制剂,口服不吸收,油溶液肌肉注射, 进入体内后逐渐水解放出Testosterone 注射一次, 2-4天

用途: ★ 男性缺乏睾酮的补充疗法 ★ 女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌 甲睾酮 17α-甲基衍生物, 17α-甲基的影响,降低了肝脏的氧化代谢速度, 口服吸收快,不易在肝脏内被破坏 17α-甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮 用途: ★ 男性缺乏睾酮的补充疗法 ★ 女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌 ★ 口服,肝毒性,女性男性化

17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮- 17 -苯丙酸酯 用途: ★ 为最早使用的同化激素 ★ 有男性化倾向及肝脏毒性副作用 苯丙酸诺龙 化学结构修饰, (如19位去甲基、 A环取代、A环并环) 均可使雄性激素活性降低,蛋白同化活性增加 19位去甲基 17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮- 17 -苯丙酸酯 用途: ★ 为最早使用的同化激素 ★ 有男性化倾向及肝脏毒性副作用

达那唑 17α乙炔基取代 A环骈环含有异恶唑环 特点:弱雄激素,兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用 (作用于下丘脑-垂体-卵巢轴,降低体内雄激素水平, 抑制子宫内膜内膜及异位子宫内膜组织生长。) 用途:治疗子宫内膜内膜异位,纤维性乳腺炎,性早熟等

抗雄性激素药物 1.雄激素生物合成抑制剂 2.雄性激素受体拮抗剂

非那雄胺 雄激素生物合成抑制剂 5α-还原酶抑制剂 用途:良性前列腺增生

氟他胺 雄性激素受体拮抗剂 用于治疗前列腺癌

第三节 孕激素、甾体避孕药和抗孕激素 孕激素和甾体避孕药: 天然来源的孕激素 孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征 第三节 孕激素、甾体避孕药和抗孕激素 孕激素和甾体避孕药: 天然来源的孕激素 孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征 目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药, –也用在雌激素替补治疗中,减少副作用 药物类型 结构类型 代表药物 孕激素 孕酮类孕激素 黄体酮 甲地孕酮 19-去甲睾酮类孕激素 炔诺酮 左炔诺酮 抗孕激素 米非司酮

结构:4-烯-3,20-二酮 孕甾烷母核(10,13位甲基;17为乙基) 代谢:6-OH;16,17-氧化;3,20-二酮还原 黄体酮 21 20 结构:4-烯-3,20-二酮 孕甾烷母核(10,13位甲基;17为乙基) 代谢:6-OH;16,17-氧化;3,20-二酮还原

黄体酮 性质: 1.两种晶型 2. 甲基酮:与亚硝基铁氰化钠反应生成蓝紫色阴离子复合物 3. 羰基:与异烟肼反应形成浅黄色的异烟腙 孕甾-4-烯-3,20-二酮 性质: 1.两种晶型 2. 甲基酮:与亚硝基铁氰化钠反应生成蓝紫色阴离子复合物 3. 羰基:与异烟肼反应形成浅黄色的异烟腙 4. 用途:注射,用于黄体功能不足引起的先兆流产,习惯性流产,月经不调等

结构修饰: 6位引入甲基,卤素,双键 17α位引入乙酰氧基 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 醋酸甲羟孕酮

结构: 黄体酮母核 17α-乙酰氧基(防止20位羰基代谢) 6 α-甲基(防止6位羟基化代谢) 醋酸甲羟孕酮、安宫黄体酮 结构: 黄体酮母核 17α-乙酰氧基(防止20位羰基代谢) 6 α-甲基(防止6位羟基化代谢) 用途:强效孕激素,无雌激素活性 口服及注射 长效避孕针:肌注150mg,持续3个月 用于痛经、功能性子宫出血、先兆流产、子宫内膜异位等。

用途:口服为黄体酮的75倍,注射时为50倍 与雌激素配伍用作高效避孕药 醋酸甲地孕酮 结构:黄体酮母核 17α-乙酰氧基 6-烯-6-甲基 用途:口服为黄体酮的75倍,注射时为50倍 与雌激素配伍用作高效避孕药

睾酮类 妊娠素 炔诺酮 左炔诺孕酮

炔诺酮—睾酮类 17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮 结构:17α-乙炔基 孕甾烷母核,19去甲 4-烯-3-酮-17β-羟基-20-炔

炔诺酮—睾酮类 性质: 1 . 3位羰基被3α-还原酶还原成OH,每日口服。 2. 前药17β-庚酸炔诺酮 ,长效,一月注射一次 用途: 口服,抑制排卵作用强于孕酮 用于痛经、功能性子宫出血、子宫内膜异位等。 孕激素活性强,但维持妊娠作用弱。

左炔诺孕酮---睾酮类 结构特点:17α-乙炔基 13β位乙基取代 19去甲

左炔诺孕酮---睾酮类 理化性质: -38°,右旋体无活性 用途:强效孕激素,口服,生物利用度极好 理化性质: -38°,右旋体无活性 用途:强效孕激素,口服,生物利用度极好 孕激素活性为炔诺酮的100倍,抗雌激素活性为炔诺酮的10倍, 同时也有雄激素及同化激素作用 用于痛经、功能性子宫出血、子宫内膜异位等。

抗孕激素药物 孕激素受体拮抗剂 孕激素拮抗剂 抗孕激素药物 孕激素受体拮抗剂 孕激素拮抗剂

米非司酮 用途: 竞争性作用于孕激素受体和皮质激素受体 与前列腺素类药物合用,抗早孕 结构:11β-二甲氨基苯基(活性反转) 17α-丙炔基(口服,稳定) (共轭) 半衰期为34小时,血药峰值与剂量无关 代谢为N-去甲基,N-去双甲基和丙炔醇

孕甾烷母核,4-烯-3,20-二酮-21-羟 糖皮质激素:11和17位均有含氧基团取代 盐皮质激素:11和17位仅有其一,或均没有含氧基团 第四节 肾上腺皮质激素类药物 孕甾烷母核,4-烯-3,20-二酮-21-羟 糖皮质激素:11和17位均有含氧基团取代 盐皮质激素:11和17位仅有其一,或均没有含氧基团

醋酸氢化可的松 结构:孕甾母核,4-烯-3,20-二酮, 11β,17α,21-三羟基,21醋酸酯 性质:遇光变质 体内代谢发生在4烯,3酮和C20断链 用途:关节炎,风湿症,免疫抑制,抗休克

醋酸泼尼松龙 结构:孕甾母核,1,4-二烯-3,20-二酮, 11β,17α,21-三羟基,21醋酸酯 用途:胶原性疾病,过敏性疾病, 性白血病和肾上腺皮质功能减退症。

醋酸地塞米松 用途:与醋酸泼尼松龙相同 化学名:16α-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯 结构:1.应避光保存 2.α-羟基酮结构:其甲醇溶液与碱性酒石酸铜共热, 生成氧化亚铜的橙红色沉淀

用途:神经性皮炎,接触性皮炎,脂溢性皮炎,湿疹, 牛皮癣,瘙痒症等皮肤病 与抗生素合用 醋酸氟轻松 用途:神经性皮炎,接触性皮炎,脂溢性皮炎,湿疹, 牛皮癣,瘙痒症等皮肤病 与抗生素合用

了解糖皮质激素构效关系 糖皮质激素结构修饰的目的:糖,盐活性分离 21位羟基酯化 1)延效, 2)增加水溶性 21位羟基酯化 1)延效, 2)增加水溶性 C1位引入双键,A环变为船式,抗炎 引入6F,9α-F,抗炎 同时引入9α-F 和16羟基或16甲基

祝 进步