幹細胞移植病人之輸血照護

週邊血液幹細胞收集 Mobilization CD 34 + 血液幹細胞 Mobilization 方法: 血球收集 血液幹細胞 開刀房 全麻 Mobilization 方法: Chemotherapy + G-CSF (適用於自體移植) G-CSF 自體或異體 其他新藥：adhesion blockade 骨髓

PBSC vs bone transplant PBSC transplant has Shorter time to platelet and neutrophil engraftment Fewer infection Shorter hospitization time But increased frequency and time of GVHD (allo-transplant) (?stronger Graft vs leukemia)

週邊血液幹細胞收集 收集時間 兩日收集療程：每日血液循環體積為2.5-3 倍血液體積(成人約為9,000-10,000ml) 異體: G-CSF注射後之4-5日起 自體:依選擇療程而異，7-10日 兩日收集療程：每日血液循環體積為2.5-3 倍血液體積(成人約為9,000-10,000ml) CD34+ >2-4x106/kg 血管或導管 靜脈 動脈+靜脈 雙腔導管

G-CSF administration side effects Bone pain (>90%) Myalgia (~75%) Headache (~75%) Fatigue (~75%) Insomnia Nausea Other flu-like symptoms G-CSF usually given 5 to 10 mg/kg for 4-7 days

影響幹細胞mobilization 因素 Mobilization technique Chemotherapy: degree of transient myelosupression Growth factor: type, schedule, dose Use of combined chemotherapy and growth factor Extent and type of prior chemotherapy or rediotherapy Age Diagnosis Gender Marrow status or metastasis

Signs and symptoms reported to Accompany HPC infusion in adults Nausea 45 Vomiting 8-22 Hypertension 22-36 Flushing 22 Hypotension 21 Fever 12 Chest tightness 1-9 Arrhythmia 3 AABB 2008 technical manual

影響neutrophil /platelet engraftment因素 Infused dose of CD34+ cells/kg Use fo posttransplantation growth factor Type of pretransplantation preparative regimen (“conditioning”) Ease of mobilizing the donor Extent and type of patient’s prior chem- or radio-therapy Patient or donor age

血型與移植 ABO血型介紹

輸血相容性 ABO血型體內抗體 抗A抗體會破壞A型紅血球 抗B抗體會破壞B型紅血球 A 型人體內有抗 B抗體 B 型人體內有抗 A抗體 O 型人體內有抗 B抗體及抗A抗體 A B型人體內無抗A或抗B抗體 抗A抗體會破壞A型紅血球 抗B抗體會破壞B型紅血球

血品不同血型替代原則: 一: 紅血球血品替代原則 替代血型之選擇原則 受 血 者 型 O A B AB √ *顆粒白血球血品因其中紅血球量大於5CC，應比照此原則

血品不同血型替代原則: 血漿血品(新鮮冷凍血漿，冷凍血漿)替代原則 替代血型之選擇原則 O A B AB 受血者血型 √

Major ABO incompatibility Donor’s RBCs are incompatible with recipients’ plasma 大交叉不合之輸血與移植捐者之紅血球(或組織)與病人之血漿不合 Anti-A Anti-B Kidney Heart A type O type

Minor ABO incompatibility Donor’s plasma are incompatible with recipients’ RBCs 小交叉不合之輸血與移植 血品之血漿 Anti-A Anti-B A型紅血球 (帶有A 抗原) 骨髓之 plasma O type A type

*未作特別療程者，不可執行大交叉不合之器官移植 血型不合之器官移植 *未作特別療程者，不可執行大交叉不合之器官移植 移植器官 血漿交換 (降低抗A或抗B抗體) Anti-A 器官存活正常作用 (免疫耐受性) Anti-B Anti-A, Anti-B 輸血作業配合

硬質器官移植與血型 以往只有骨髓移植才會使用血型不相容之捐者 心肺腎等器官移植若使用不相容之器官(若如A型心臟移植到O型病患者)會有極嚴重之急性排斥。故心，肺，腎移植以往只針對血型相容間之移植(如同輸血之相容，如O型給其他血型) 現今醫學已研發出移植前減少病患體血型抗體之作法(常用方法包括血漿析離術與免疫抑制法)，不相容血型間亦可以進行器官移植。 在移植期間病患輸血血型考量不同於一般病人而近似於骨髓移植之觀念。

立即溶血 (骨髓移植較明顯，取得骨髓會有相當量紅血球) 延遲性溶血 (捐者紅血球形成而受者之血型抗體常未消先) Problems caused by Major ABO mismatch in blood stem cell transplantation 立即溶血 (骨髓移植較明顯，取得骨髓會有相當量紅血球) 延遲性溶血 (捐者紅血球形成而受者之血型抗體常未消先) Pure red cell aplasia (受者之血型抗體攻擊正移植入之紅血球系造血幹細胞)

Problems caused by mino ABO mismatch in blood stem cell transplantation Passenger lymphocyte syndrome: Viable lymphoctes(mature and functional) contaminating the stem cell transplant can temporarily reside in the recipient, and the lymphoctes can secrete antibodies after antigen exposure. 例如：來自捐者會製造anti-A 或anti-B之lymphoctes (plasma ccell)， 造成溶血，典型之溶血時間為移植後5-15天。 文獻案例：A型病友，接受O型幹細胞移植，於第12天出現大量溶血問題 (Bone marrow transplantation 2007;39:805-806)。

Passenger lymphocyte syndrome 移植 抗原刺激 Bone marrow 抗體形成 (例如血型抗體 引起溶血) 5 -15 天 mature Lymphocyte

不同血型血液幹細胞移植輸血考量 第一階段(病人開始進行幹細胞移植 )‏ 血型同病人血型 使用照射血品，與減白處理血品 第二階段(進入移植室開始進行myeloabative therapy)‏ 紅血球輸血兩人均相容之紅血球 血漿兩人均相容之血漿 血小板以兩人均相容之血小板為第一優先

不同血型血液幹細胞移植輸血考量第二階段 例如A型捐髓者給O型病人(台大習慣之表示法AO)‏ 紅血球 O型 血漿成品 A型，AB型 血小板第一優先選擇 A型，其他選擇AB, B, O (依選擇排序)‏

不同血型血液幹細胞移植輸血考量第三階段 第三階段操作型定義： 輸紅血球之考量：病人之DAT (即Direct Coombs’ test)陰性，且體內無抗捐者ABO血型之抗體時可以輸用同捐者血型之紅血球 輸血漿之考量：病人體內已測不到原本自已血型之紅血球可以輸用同捐者血型之血漿

移植病人急救時，亦適用；不需緊守第一優先之最適血型 其他血品不同血型替代原則: 血小板製品: 原則上各種血型均可以互相替換(但新生兒、嬰兒除外) 冷凍沈澱品: 原則上各種血型均可以互相替換(但新生兒、嬰兒除外) 全血血品只適用同血型輸血，無替代作業。 新生兒與嬰兒之血液體積小，只應使用同血型之血品為原則。 Rh陰性病人在緊急輸血時使用陽性血是合理的作業。 移植病人急救時，亦適用；不需緊守第一優先之最適血型

Di-directional mismatch 不同血型幹細胞移植輸血血型考量 Type of mismatch 捐者 受者 紅血球選擇 FFP/血小板優先選擇 Major A O A, AB B B, AB AB A,O B,O Minor A,AB B,AB Di-directional mismatch

Transfusion Support for Patients Undergoing ABO-Mismatched Heart Transplantation (其他solid organ 移植亦適用) 受者Recipient 捐者 Donor Component Selection Red Cells First choice *Platelets FFP A B O or A AB O or B O AB or A AB or B *急性出血時，無第一優先血型之血小板時，應改用其他血型血小板止血。 Source：Pediatriatric Transfusion 2nd ed. AABB

血液成品的募集與使用 濃厚紅血球 4℃保存35天 全血 新鮮冷凍血/冷凍沈澱品 -20℃保存一年 血小板濃厚液 20-24℃震盪保存5天 分離術血小板 20-24℃震盪保存5天

血液成品的募集與使用 ABO typing, Rh typing 疾病篩檢： B型肝炎 C型肝炎 HIV 梅毒血清檢驗 肝功能 HTLV(人類嗜T細胞病毒) 口頭與問卷詢問： 危險行為 旅遊史

洗滌紅血球(Washed RBC) 去除血漿而將紅血球懸浮於生理食鹽水中。 適用於有過蕁痲疹輸血反應者, PNH (陣發性夜間血色素尿症)患者,長期輸血患者或IgA缺乏者。 貯存期限: 1–6 ℃ ,24小時：無庫存品。

減除白血球之紅血球(Leukocyte-poor RBC) 每單位<2.5x108 個白血球,可降低非溶血性發熱性輸血反應。 可降低巨細胞病毒的感染。 將可減少異體免疫(HLA抗體告成之血小板輸注無效)作用。 目前捐血中心提供儲存前去除白血球,理論上可減少細胞激素引起之發燒反應。 可使用白血球過濾器達到同樣目標。

減除白血球作業 目前減除白血球作業的效果為3-log之減除(減少至原來之1/1000) 減除白血球可以減少以下反應 屢次發生之輸血發燒反應 CMV感染 HLA抗體之形成* 對器官移植者重要 HLA抗體會引起血小板輸注無效，(?)器官移植除斥 減除白血球作業費用：2000-3000元/每袋

白血球濃厚液-輸血適應症 病人多形核白血球小於500/立方毫米，有確實之敗血症及嚴重感染而使用抗生素達48小時以上仍無效時，且2-4週內骨髓功能預期可以恢復者。 新生兒敗血症。 白血球濃厚液置於條件20-24℃可置放一天 輸注白血球血品時，不可使用白血球過濾器 血品照射作業抑制淋巴球之再生能力，不影響血小板，顆粒白血球之功能；而且指引建議顆粒白血球血品應經輻射照射處理

輸血引起之移植體抗宿主作用 發生機率：極低，確實機率不清楚 影響：嚴重 輸注體之外來T細胞存活下來，並對宿主組織發動免疫攻擊 Transfusio-Associated graft-vs-Host Disease (TA-GVHD) 發生機率：極低，確實機率不清楚 影響：嚴重 輸注體之外來T細胞存活下來，並對宿主組織發動免疫攻擊 易有風險之病人: 先天或後天之免疫缺陷者 新生兒及早產兒 幹細胞移植者 (recipients of hematopoietic stem cell transplant,) 接受化療之癌症病患 近親間輸血

TA-GVHD 發生時間:輸血後 15-30 天，死亡率極高，超過90% 發病之始多有發燒症狀，而受影響器官包括骨髓，皮膚，腸胃道，肝臟等病變預防作為: 血品照射(血漿類成品不需照射) 含血球之血品以2500cGy 照射處理以為預防

血品照射 血品以放射線照射後，破壞血品中淋巴球之功能，其目的在預防—輸血引起之移植體反宿主反應(transfusion-related GvHD) 輻射照射處理 血品照射作業抑制淋巴球之再生能力，不影響紅血球，血小板，顆粒白血球之功能； 泛血球減少 死亡率高

輻射照射之血品—輸血適應症 病人淋巴球數小於1000/ mm3，應先將血品予以輻射照射以避免移植物反宿主病的發生。 需使用照射血品時機： 骨髓移植患者 血液病患接受化療時 近親間指定輸血 子宮內輸血 HLA 配對血小板 硬質器官(solid organ)移植者，依據英國輸血指引的建議，並非發生輸血GVHD之危險族群，不用限輸照射血品 新鮮冷凍血漿，冷凍沈澱品內無活的淋巴球不需照射處置

血品照射適應症 Bone marrow and stem cell transplant recipients - from day 1 of pre-transplant chemotherapy Congenital T cell immunodeficiency syndromes - e.g. SCIDS, Wiskott-Aldrich, DiGeorge Intrauterine transfusion Neonatal exchange transfusion/Premature neonates weighing < 1200 g Transfusions from blood relatives Patients with some hematologic malignancies and neuroblastoma while they are being treated with marrow ablative chemotherapy *lymphocyte<1000 mm3 台大輸血治療標準 英國輸血指引

血品照射 Patient not at risk Solid organ transplant HIV Solid tumors Cardiac surgery *Based on England NBS’s guideline

幹細胞移植病人之輸血特殊需求 Irradiated Leukocyte reduced Category of patient HLA matched components Yes No Hematology, non-malignant: requiring long-term transfusion support no yes Hematology, malignant not undergoing stem cell transplant Hematology, stem-cell transplant, Non-liver solid organ transplant patient or candidate Yes (?) Liver transplant Yes/no Based on British MGH guideline

輸血後發燒反應與白血球殘留量的關係 WBC No. 未過濾 血品 輸血後發燒反應 Primary CMV infection 1010 未過濾 血品 109 輸血後發燒反應 108 107 Primary CMV infection 106 HLA alloimmunization 減白 血品 105 104 103 Transfusion-associated GVHD ??? 102 101

減白vs電血 減白血品與血品照射(“電血”)是不同的 減白目的： 血品照射：預防TA-GvHD 減少發燒反應(約30%)，健保規定屢次發燒 減少血小板輸注無效(約減少20-40%)；適於血液病患者 血品照射：預防TA-GvHD 血液病，血液幹細胞移植者：必須 器官移植(心，肺，腎)：可能有需要，(但英國指引認為可以不用)

輸血風險 輸血反應 發生頻率 說明 Acute hemolysis 1 /12,000 Febrile reaction 1 / 100 人為錯誤為主因 Febrile reaction 1 / 100 輕微 Allergic reaction Anaphylaxis 少見 嚴重 Lung injury (TRALI) Delayed hemolysis 1 / 1500-8000 HBV 約1 / 300,000 病人與社會有嚴重之影響 HIV 約1 / 1,200,00

Transfusion-related fatalities FY2005-2006 美國用血量一年27 millions units (2004)，推估輸血相關死亡風險約為46萬分之一

嚴重輸血反應 可以危及生命之嚴重輸血反應 溶血反應 ABO Non-ABO (irregular antibodies)‏ Physical causes TRALI (Transfusion-related acute lung injury)‏ TACO (transfusion-associated circulation overload)‏ TA-GvHD (transfusion-associated graft vs host disese)‏ Infection – bacterial, non-bacterial Anaphylactic allergic transfusion

急性輸血反應之分別 —依症狀作區別 症狀 可能之反應 發燒/發冷 紅疹/癢 呼吸困難 休克/血壓降低 非溶血發燒反應 細菌污染 急性溶血反應 過敏反應 呼吸困難 過敏性休克 循環過載 輸血引起肺病變 休克/血壓降低

輸血反應處理 發燒反應 非aspirin類退燒藥 過敏反應(輕度) 抗過敏藥 過敏反應(過敏性休克) 注意呼吸，血壓。抗過敏藥，腎上腺素 急性溶血反應 注意生命現象，血尿。 通知血庫 體積過載 注意輸血流速與輸注量

輸血反應預防性給藥 目前對常輸血與有多次輸血反應者，臨床上常會事先給藥，此作法僅可視為專家意見，而無實証醫學之証據。無每位輸血病人均應給藥之必要性 常見預防性給藥 預防過敏反應anti-histamine, steroid 預防發燒反應acetaminophen, steroid

輸血反應處理原則 密切觀察輸血病人生命現象：嚴重之輸血反應通常在輸血 開始十五分鐘左右有徵兆。 根據病人症狀判斷輸血反應之種類並予以初步處置 請暫時保留輸血反應之血袋 -應針對急性輸血反應血袋暫時保存 完成後續輸血反應探討與回報 與輸血反應相關檢查作業 疑似溶血反應—Coombs’ test, CBC, haptongloblin 疑似細菌感染(高燒，toxic sign)—病人與血袋菌培養 以呼吸困難為主之輸血反應辨別TRALI 與TACO (transfusion associated circulation overload)

Thanks for your attention 謝謝聆聽