广谱抗癲痫药德巴金® 对部分性癲痫的利益

± consciousness impairment ± secondary generalisation 抗癫痫药物的抗痫谱 Syndromes Focal epilepsies and syndromes Generalised epilepsies and syndromes Symptomatic and idiopathic Symptomatic and idiopathic ± consciousness impairment ± secondary generalisation Seizure type Tonic Atonic GTCS Myoclonic Absences PHB PHT CBZ OXC VPA LTG TPM GBP ESM Indicated LTG can worsen myoclonic seizures Depakine Loscher W.Basic pharmacology of valproate: a review after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy. CNS Drugs 2002;16(10):669 Elger CE, et al. Aggravation of focal epileptic seizures by antiepileptic drugs. Epilepsion 1998;39(53):S15-8

抗癫痫药的选择 发作类型 首选单药治疗 其他对此型发作有效的药物* 全面性 强直阵挛 VPA、 PHT、 CBZ CLB、 GBP、 LTG、 PB、 PRM、 TGM、 TPM、 VGB 失神 VPA、 ESM AZM、 CLB、 FBM、 LTG 、TPM 肌阵挛 VPA AZM、 CLB、 CBZ、 FBM、 LTG、 TPM 失张力 CLB、 FBM、 LTG、 TPM 部分性 单纯、复杂 CBZ、 VPA、 PHT CLB、 GBP、 LTG、 PB、 PRM 有/无继发全面性 TGB、 TPM、 VGB 综合征 良性外侧裂癫痫 CBZ、 CLB、 GBP、 PHT JME CLB、 LTG、 TBM LGS CLB、 CZP、 FBM、 LTG、 TPM、 VGB WEST ACTH 、VPA、 TPM CLB、 CZP、 LTG、 VGB *按字母顺序排列，JME：青少年肌阵挛癫痫，LGS：LENNOX-GASTAUT综合征，WEST：婴儿痉挛，ACTH：促肾上腺皮质激素，AZM：乙酰唑胺，CBZ：卡马西平，CLB：氯巴占，CZP：氯硝西泮，ESM：乙琥胺，FBM：非胺酯，GBP：加巴喷丁，LTG：拉莫三嗪，PB：苯巴比妥，PHT：苯妥英，PRM：扑米酮，TGB：噻加宾，TPM：托比酯，VGB：氨己烯酸，VPA：丙戊酸。

NICE指南确定VPA是单药治疗PS的首选 首选药物 次选药物 单纯部分性发作伴或不伴全身性发作 卡马西平 丙戊酸钠 拉莫三嗪 奥卡西平 加巴喷丁 左乙拉西坦 苯妥英 替加宾 托吡酯 复杂部分性发作伴或不伴全身性发作 AEDs for Partial Epilepsy: Evidenced-Based Recommendations Evidence-based recommendations by National Institute of Clinical Excellence (NICE) have identified a wider range of AEDs as the first-line agents.1 For simple partial and complex partial with or without secondarily generalization: Carbamazepine, lamotrigine, oxcarbazepine, and valproate are considered first-line agents.1 Reference National Institute of Clinical Excellence. Available at: http://www.nice.org.uk/cat.asp?c=20119. Accessed on March 2004. National Institute of Clinical Excellence. Available at: http://www.nice.org.uk/cat.asp?c=20119. Accessed on March 2004.

成年期发病的癫痫中 丙戊酸钠与卡马西平的比较 长期 (3年)、随机、开放、多中心研究，在PS和PGTCS中对丙戊酸钠和卡马西平进行比较，N = 300 > 16岁 新诊断的癫痫 过去的6个月中有> 2次 GTCS或PS (+/- SG) *成年EPITEG协作组(英国的22个神经科门诊部) Richens A., J. Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1994; 57: 682-687 Ref：Ben-Menachem E. et al., Acta Neurol Scand 2003,108, suppl. 180, 5 –15.

成年期发病的癫痫中 丙戊酸钠与卡马西平的比较 所有患者 部分性发作 全身发作 Richens A., J. Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1994; 57: 682-687

成年期发病的癫痫中 丙戊酸钠与卡马西平的比较 疗效无显著统计学差异 用丙戊酸钠的患者坚持治疗6个月的(90%)明显大于卡马西平组患者坚持用药6个月的(75%)(p = 0.001) Richens A., J. Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1994; 57: 682-687 Ref：Ben-Menachem E. et al., Acta Neurol Scand 2003,108, suppl. 180, 5 –15.

丙戊酸钠与奥卡西平的比较(成人) 多中心*、随机、双盲、为期1年的研究，在PS或PGTCS患者中对丙戊酸钠和奥卡西平进行比较，N=249 15 – 65岁 新诊断的癫痫 过去的6个月中有> 2次PS或PGTCS，发作间隔 > 48h 灵活的8周剂量调整期和48周维持治疗期 *(BE, BRA, FR, GER, NL, Sth Africa, SP, UK) Ref: W. Christe et al: Epilepsy Research 26, 1997, 451 -460 Ref：Ben-Menachem E. et al., Acta Neurol Scand 2003,108, suppl. 180, 5 –15.

成年期发病的癫痫中 丙戊酸钠与奥卡西平的比较 不良事件* 丙戊酸钠8.7%: 脱发n = 4; 奥卡西平: 11.7% 过敏性皮疹 n = 6 Ref: W. Christe et al: Epilepsy Research 26, 1997, 451 -460 Ref：Ben-Menachem E. et al., Acta Neurol Scand 2003,108, suppl. 180, 5 –15.

丙戊酸钠与奥卡西平的比较 仍然留在试验中的患者 (Kaplan-Meier曲线) 成年期发病的癫痫中 丙戊酸钠与奥卡西平的比较 仍然留在试验中的患者 (Kaplan-Meier曲线) 1.0 0.8 丙戊酸钠 0.6 奥卡西平 没有提前停药的患者 0.4 0.2 0.0 8 16 24 32 40 48 54 试验持续时间 (1) 从随机分组到最后一次常规访查间隔的周数 W. Christe et al: Epilepsy Research 26, 1997, 451 -460 Ref：Ben-Menachem E. et al., Acta Neurol Scand 2003,108, suppl. 180, 5 –15.

成年期发病的癫痫中 丙戊酸钠与奥卡西平的比较 总体上丙戊酸钠和奥卡西平在疗效上无显著差异   丙戊酸钠对继发性全面性发作的疗效是奥卡西平的2倍以上  丙戊酸钠的耐受性比奥卡西平好，由于不良事件而停药的情况较少 W. Christe et al: Epilepsy Research 26, 1997, 451 -460 Ref：Ben-Menachem E. et al., Acta Neurol Scand 2003,108, suppl. 180, 5 –15.

丙戊酸钠与苯巴比妥、苯妥英、 卡马西平的比较(儿童) 长期(3年)、随机、前瞻性、实用性研究，在PS或PGTCS患者中对丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英和苯巴比妥进行比较，N = 167 3-16岁 新诊断的癫痫 前1年中有> 2次GTC或PS (+/- SG)或发生1次癫痫持续状态 M de Silva. The Lancet; 1996, (347), 709-713 Ref：Ben-Menachem E. et al., Acta Neurol Scand 2003,108, suppl. 180, 5 –15.

儿童期发病的癫痫中 丙戊酸钠与苯巴比妥*、苯妥英、卡马西平的比较 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 6 months 1 year 2 years 3 years 时间点 % of patients seizure-free VPA (n=49) CBZ (n-54) PHT (n=54) 37 46 39 24 21 27 12 28 图：一定时间内无癫痫发作的患者百分率 * 试验最初入选10位儿童患者服用苯巴比妥，其中有6位儿童患者因无法耐受的副作用退出治疗 M de Silva. The Lancet; 1996, (347), 709-713 Ref：Ben-Menachem E. et al., Acta Neurol Scand 2003,108, suppl. 180, 5 –15.

儿童期发病的癫痫中 丙戊酸钠与苯巴比妥、苯妥英、卡马西平的比较 100 90 80 70 60% 60 由于副作用而退出的患者% 50 40 30 20 9% 10 4% 4% 苯巴比妥 苯妥英 卡马西平 丙戊酸钠 n=49 n=10 n=54 n=54 M de Silva. The Lancet; 1996, (347), 709-713 Ref：Ben-Menachem E. et al., Acta Neurol Scand 2003,108, suppl. 180, 5 –15.

丙戊酸钠与苯巴比妥、苯妥英、卡马西平的比较 儿童期发病的癫痫中 丙戊酸钠与苯巴比妥、苯妥英、卡马西平的比较 丙戊酸钠、卡马西平和苯妥英治疗儿童患者都有效 虽然没有显著统计学差异，但在研究的3年期间无癫痫发作的患者中：丙戊酸钠(78%)和苯妥英(80%)的疗效结果要比卡马西平(67%)好 持续用药情况的分析显示，在儿童患者中丙戊酸钠与卡马西平相比略有优势，但无显著性意义(Verity, 1995) 丙戊酸钠和卡马西平的耐受性比苯妥英好 Ref：Ben-Menachem E. et al., Acta Neurol Scand 2003,108, suppl. 180, 5 –15.

VIPe研究： Valproate in Partial Epilepsy 丙戊酸钠作为部分性癫痫一线单药治疗的疗效和耐受性观察 Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005 P184, IEC Congress in paris 2005

研究方法 多国多中心，19个国家和地区参与的，开放的，前瞻性的临床观察研究 评价方法： 1192名成人和792名儿童（6-15岁）入选研究 入选患者均为新诊断或近期诊断为部分性癫痫的患者，包括继发全面性发作的患者 口服德巴金缓释片为一线起始治疗药物，剂量由临床医生按照治疗指南根据实际情况决定 不合并使用其它抗癫痫药物 评价方法： 疗效评价：6个月后癫痫发作的控制情况 耐受性评价：治疗期间不良事件的发生 研究方法：读片。 箭头图示了研究的简单流程。将评价服药后6个月的疗效和安全性，同时对选择性完成12个月观察的患者进行服药后12个月的评价。 Do 入选 第6个月末 疗效，安全性评价 第12个月末（选择性） 疗效，安全性评价 Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005 P184

丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究 单纯部分性发作控制效果最佳: 82.1% Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005 P184

丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究 Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005 P184 VIPE研究发现：德巴金单药一线治疗部分性癫痫6个月后，总体有77%的患者无癫痫发作。83.7%的儿童无癫痫发作，72.7%的成人无癫痫发作。12个月时无发作率略为降低，但仍在50%以上。 Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005 P184

丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究 Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005 P184 德巴金单药一线治疗部分性癫痫6个月后，总体有90%的患者因为耐受性好，能继续接受治疗。92%的儿童继续接受治疗，88.7%的成人在6个月后继续治疗。12个月时继续治疗率略低，但仍在50%以上。 Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005 P184

丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究 Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005 P184 德巴金单药一线治疗部分性癫痫6个月后，总体有87.5%的患者神经系统检查无异常发现。这样的安全性一直到12个月时继续保持。 Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005 P184

丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究 *临床总体印象评分 (n=792) (n=1192) (n=1984) 研究中对所有患者进行了CGI，即临床总体印象的评分，总体有79%的患者在治疗后CGI明显改善，儿童患者的改善更为显著，达83.6%，成人有76.2%的患者CGI明显改善。 (n=792) (n=1192) (n=1984) Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005 P184

丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究 83%的患者未观察到副作用发生 患者数 在CGI明显改善的患者中，绝大部分患者没有发生副作用，即红色柱子部分，将所有红色柱子部分加起来，即没有发生副作用的患者比例占了83%，因此德巴金在治疗部分性癫痫的患者时，发挥显著疗效，改善患者病情，同时极少副作用发生，可以称是有效又安全。 Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005 P184

丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究 图表中的不良事件有10名（0.5%）以上患者发生 实际符合方案进行治疗的病人总数为1984，我们将不良反应发生超过10位的患者做一统计，显示出德巴金较为常见的不良反应如体重增加，脱发，恶心，呕吐，震颤，嗜睡，眩晕，头痛，事实上这些不良反应的发生率都很低，全都低于3%，证明了德巴金缓释片安全性， 图表中的不良事件有10名（0.5%）以上患者发生 Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005 P184

结 论 丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫有效，安全，耐受性好 无论对儿童还是成人均有效 结 论 丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫有效，安全，耐受性好 无论对儿童还是成人均有效 研究结果与以往文献报道一致,丙戊酸钠是各种类型癫痫治疗的一线选择 同文献报道的结果一致，VIPE研究再次证明德巴金缓释片单药首选治疗部分性癫痫有效，安全，耐受性好，符合指南推荐，而且对儿童和成人都同样有效，因此可以说，德巴金是名副其实的广谱抗癫痫药，是针对各种类型癫痫治疗的一线选择。 Ref: Epilepsia Vol.46. suppl.2005 P184

抗癫痫药物治疗的现状

单药治疗的现状 长期治疗结果研究和随机临床试验结果表明，第一个单药AED治疗的病人中，癫痫完全无发作的比例只有50%左右

在对卡马西平单药治疗耐受的部分性发作（简单或复杂）患者 应用VPA（1-2克/天）和VGB （2-4克/天）的双盲替换治疗研究 (1) 丙戊酸钠作为第二种单药有效控制癲痫 100% 80 60 40 20 51% 31% 19% Percentage of patients 对CBZ 耐受 VPA治疗后 发作减少50% VPA单药 维持治疗 在治疗的最后 3个月不再发作 n=21 n=33 n=54 n=107 在对卡马西平单药治疗耐受的部分性发作（简单或复杂）患者 应用VPA（1-2克/天）和VGB （2-4克/天）的双盲替换治疗研究 (1) (1). Brodie M.J. et al, Epilepsy research 1999,34,199-205 This study included a 6 month retrospective baseline on unchanged CZB, a month’s prospective baseline, a short titration phase and an assessment period lasting 3 months on duotherapy. CBZ was withdrawn over a further 2 months in responders who continued an alternative monotherapy for 3 or more months. * VGB response rate: 53%; maintained on VGB atternative monotherapy: 27%; 17% of VGB-treated patients remained selzure-free during the final 3 month treatment period. 11% of VPA patients versus 13% of VGB patients discontinued due to adverse events.

丙戊酸钠作为CBZ/PHT的添加治疗 有效率（患者发作减少大于50%)*** (11) 持续32周的多中心随机双盲研究， 对137个CBZ 或PHT的控制不佳的复杂部分性癫痫患者应用VPA或安慰剂作为添加治疗，并比较其疗效 有效率（患者发作减少大于50%)*** (11) 19% 安慰剂 p=0.011 38% VPA** 20 40% 6 VPA 和1 安慰剂治疗患者不再发作 (11) Willmore LJ. Et al, Neurology 1996, 46,49-53 ** the form of VAP used was divalproex sodium which is metabolized in the same active compound, valproic acid, sodium Valproate *** Primary efficacy measure analysis; in the intention to treat analysis (137 patients), divalproex-treated patients Experienced a medium reduction of 7.9 complex partial seizures per 8 weeks compared with 2.5 in the placebo group (p=0.001)

Higher continuation rate for valproate 抗癲痫药物单药起始治疗的耐受性研究 12个月后仍坚持治疗的患者百分比 (n=1154) Higher continuation rate for valproate 78.77% 75.60%* 81.95%* 76.25% 78.67% 72.00% 74.00% 76.00% 78.00% 80.00% 82.00% 84.00% All products carbamazepine valproate lamotrigine phenytoin Percentage of total patients *VPA vs CBZ: p=0.008 Ref: British Journal of General Practice, 2004, 54, 781-783

Lower switch rate for valproate 抗癲痫药物单药起始治疗的耐受性研究 12个月后仍转换治疗的患者百分比 (n=151) Lower switch rate for valproate 16.00% VPA vs CBZ (p < 0.001);VPA vs LTG (p=0.013); VPA vs PHT (p=0.001) 13.75%* 14.00% 13.39%* 12.89%* 12.00% 10.31% 10.00% Percentage of total patients 8.00% 6.18%* 6.00% 4.00% 2.00% 0.00% All products carbamazepine valproate lamotrigine phenytoin Ref: British Journal of General Practice, 2004, 54, 781-783

坚持服用丙戊酸钠(德巴金®)的患者比率高； 早期终止治疗率低 Richens: 坚持治疗6个月的患者比率 丙戊酸钠与卡马西平的比较 坚持服用丙戊酸钠(德巴金®)的患者比率高； 早期终止治疗率低 Richens: 坚持治疗6个月的患者比率 丙戊酸钠: 90% vs 卡马西平: 75% (p=0.001) 在PGTCS，丙戊酸钠优于卡马西平 (76% vs 62%) 因无法耐受丙戊酸钠不良发应而退出治疗的患者比率低: Heller: PHT=3%; VPA=5%; CBZ=11%; PB=22% p<0.01 Richens: VPA=5%; CBZ=15% p<0.05 De Silva: PB=60%; PHT=9%; VPA=CBZ= 4% but NS Christe: VPA=8%; OXC=12% but NS

丙戊酸钠与卡马西平副作用的比较 Tremor 9 3 6 2 Sedation, fatigue 15 17 19 26 Davidson. 1989 Richens et al. 1994 VPA, % CBZ, % VPA % CBZ % (N=174) (N=178) (N=140) (N=141) Tremor 9 3 6 2 Sedation, fatigue 15 17 19 26 Weight gain 21 2* 12 1* Headaches 6 11 3 6 Skin rashes 3 18* 2 11* Dizziness 5 12* 3 7 * p < 0.05

中国医生对CBZ和DPK的评价 市场调研结果显示 Total 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Very good Very bad 2005 Synovate市场调研

癫痫早期症状分类的困难 成年人 (n = 508)* 儿童 (n = 613)** 局灶性发作 全面性 诊断不明确的 59% 50% 37% 患者 % 29% 13% 12% The challenges of decision-making in newly diagnosed epilepsy are underscored by the results of the National General Practice Study of Epilepsy from the U.K. General practitioners were prospectively recruited to notify the study center of all patients in whom definite or possible epileptic seizures were diagnosed. The study center -- an epilepsy center (the Chalfont Centre for Epilepsy) -- followed up to retrieve comprehensive data and classify the patient’s syndrome. Catogorizing seizures/epilepsy according to ILAE criteria, 50% of patients were classified as having localization-related epilepsy (29% with “nonspecific” syndromes) and 13% were diagnosed as having generalized epilepsy. However, even after 4-7 years of follow-up, the specific seizure type/syndrome could not be unequivocally categorized as either partial or generalized. (Note: Classification of syndromes was not done by GPs, but rather by epilepsy specialists; GPs merely identified patients in their practices that were then followed by the epilepsy center.) 局灶性发作 全面性 诊断不明确的 *75% 15岁; Manford M et al 1992;49(8):801–8 **Berg AT et al. Epilepsia 2000;41(10):1269–75

诊断的不确定性： 目前临床上的一个关键问题 诊断的不确定性： 目前临床上的一个关键问题 几乎10%的癫痫发作无法分类，这意味着诊断经常不能确定 这种情况下医生的目的是控制癫痫发作，不要使病情加重 癫痫或目前其他的医疗问题，可能与发作加重有关 使用了一种新的抗癫痫药物，但后者也可能会影响疾病的症状表现 Ref：Ben-Menachem E. et al., Acta Neurol Scand 2003,108, suppl. 180, 5 –15.

抗癫痫药物和癫痫发作加重 药物 易于加重的癫痫发作或综合征 丙戊酸钠（德巴金） 无 拉莫三嗪 肌阵挛、全身性阵挛和强直性阵挛 苯二氮卓类 肌强直、强直性阵挛 苯巴比妥 失神发作 托吡酯 部分性发作 苯妥英 失神复杂性、部分性发作 卡马西平 肌阵挛、失神发作 加巴喷丁 失神发作、肌阵挛 氨己烯酸 替加林 奥卡西平 乙琥胺 全身性强直性肌阵挛 1. Perucca E et al., Epilepsia, 1998;39(1):5–17. 2. Genton P et al., Epilepsia, 1998;39:S26–S29. 3. Guerrini R et al., Epilepsia, 1998;39:S2–S10. 4. Elger CE et al., Epilepsia, 1998;39:S15–S18. 5. Bauer J et al., Aktuelle Neurologue Scand 1996;94:367–37. 6. Chadwick D, Epilepsia, 1994;35(Suppl. 5):S96–S98.

丙戊酸钠治疗的患者癫痫发作加重的可能性小，其原因如下(1,2,3): 多重的作用机制 广谱的疗效 没有促惊厥作用 对文献的综述发现了101例用丙戊酸钠病情加重的患者。绝大多数的患者中，都有合并症或其他临床情况。 丙戊酸钠可用于不能明确诊断发作类型的患者 (1) Hirsch E, Genton P. Antiepileptic drug-induced aggravation of seizures. Does valproate have a lower potential? CNS Drugs 2003;17(9):633-40 (2) Loscher W. Basic pharmacology of valproate: a review after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy. CNS Drugs 2002;16(10):669-94 (3) Elger CE, et al. Aggravation of focal epileptic seizures by antiepileptic drugs. Epilepsia 1998; 39(S3): S15-8

使用丙戊酸钠治疗部分性发作亦有效 良性局灶性癲痫综合征 单纯部分性发作 部分性发作继发全面性发作 原发性阅读性癫痫 儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(BECTS) 良性早发性儿童枕叶癫痫(BEOPs) 家族性颞叶癫痫(FTLE) 常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫(ADNFLE) 单纯部分性发作 部分性发作继发全面性发作 复杂部分性发作(有研究显示卡马西平似乎更有效)

使用丙戊酸钠治疗部分性发作亦有效 其他，如 症状性癲痫，MRI检测有明确伤痕 MCD, AVM/梗塞，中央颞区结节硬化 对卡马西平有过敏史 卡马西平或苯妥英等治疗无效 … …

小结 对儿童和成年患者，丙戊酸钠和卡马西平控制继发全身强直阵挛发作和部分性发作的疗效相似 丙戊酸钠可用于对卡马西平耐药的部分性癲癇患者，及对卡马西平或与其结构相似的药物(如三环类抗抑郁药)有过敏史的患者 丙戊酸钠可作为其它药物治疗部分性癫痫失败的单药治疗或添加治疗药物 丙戊酸钠总体耐受性较好，坚持服药的患者比例较高 对不能明确诊断发作类型的患者，选择广谱的、致痫性低的药物如丙戊酸钠

谢谢！