第14章 治疗药物监测

第1节 治疗药物监测 （therapeutic drug monitoring、TDM） 定义：是指在药物治疗过程中，定时采集患者的生物样本（血液、尿液或唾液等），采集灵敏快速的分析技术测定生物样本中的药物浓度，根据药物动力学原理对其进行解释，评价药物浓度与疗效及毒性间的关系，设计或调整给药方案，提高药物疗效，避免或减少药物不良反应。

治疗药物监测 （therapeutic drug monitoring、TDM） 目的：最大限度地发挥药物疗效，同时将药物不良反应控制在最小限度，以保证用药安全有效。 TDM是临床药学工作的一个重要方面，是临床医师制订个体化给药方案的依据，也是临床药师为患者提供药学监护的重要手段，对提高临床药物治疗水平具有重要意义。

一、 TDM的临床意义 实行个体化的用药 提高病人用药的依从性 评价药剂质量

（一）实行个体化的用药 由于药物反应的个体差异，治疗用药须遵循“个体化”原则 个体差异的来源主要是由药动学的差异造成的，因此导致到达作用部位的药物浓度显著不同。 药效取决于作用部位的药物浓度，但此浓度难测到，多数药物的作用部位浓度和血药浓度又存在平行的关系，因此可通过测量的血药浓度了解治疗水平，指导用药。

（二）提高病人用药的依从性 依从性：即病人是否按照医嘱用药。 约有60% 的病人不遵照医嘱用药，导致治疗的失效。 通过TDM可以及时发现病人是否自动停药、减量或超量等。

（三）评价药剂质量 药剂的质量直接影响药物的生物利用度。 药剂学因素与药物疗效密切相关，如药物的解离度、脂溶性、粒径、晶型、溶出速率、剂型、制剂工艺、辅料等，在很大程度上都会影响药物的吸收。 某些中药中非法添加了西药，导致患者服用后发生严重不良反应。

第2节 TDM的临床应用 安全范围窄、毒性强的药物 个体间血药浓度差异大的药物 具有非线性动力学特征的药物 肝、肾及胃肠功能损害 判断患者用药的依从性 判断药物的治疗作用与毒性反应 合并用药产生相互作用

治疗指数低的药物 治疗指数低的药物安全范围窄，治疗量与中毒量十分接近，容易产生不良反应，应进行TDM

具有非线性动力学特征的药物 此类药物的消除能力有一定限度，即体内消除药物的能力容易达到饱和，一旦饱和后，剂量稍有增加即可引起血药浓度不成比例的急剧增加，其 t1/2亦随剂量的增加而延长，易发生不良反应和中毒。 药物有：苯妥英、水杨酸盐、保泰松、普萘洛尔、甲氨蝶呤、双香豆素等。

肝、肾、心及胃肠功能损害 肝功能损害 消除减慢 、结合蛋白减少 肾功能障碍 排泄减慢 心衰时，心输出量减少，肝肾血流量减少，导致药物消除减慢 肝功能损害 消除减慢 、结合蛋白减少 肾功能障碍 排泄减慢 心衰时，心输出量减少，肝肾血流量减少，导致药物消除减慢 胃肠道疾病时，药物吸收不良 以上情况需进行TDM，调整给药剂量

合并用药 同时服用多种药物时，由于药物间的相互作用导致 药物在体内的药动学过程发生改变，需经过TDM进行剂量调整。

目前临床上常进行血药浓度监测的药物 类别 药物 抗癫痫药 苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、扑米酮、乙琥胺、卡马西平 三环抗抑郁药 阿米替林、去甲替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪 抗躁狂药 碳酸锂 解热镇痛抗炎药 水杨酸 强心苷类 地高辛、洋地黄毒苷 抗心律失常药 利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因胺、胺碘酮 治疗哮喘药 茶碱 抗生素类 庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、妥布霉素、链霉素、氯霉素 免疫抑制剂 环孢素 抗肿瘤药 甲氨蝶呤

治疗药物监测的工作程序 申请 取样 测定 数据处理 结果分析

制定个体化给药方案时需要考虑的因素 （一）药物因素 1. 药物制剂 药物剂型、辅料、制剂工艺等都会导致制剂间生物利用度的差异。 19世纪60年代，澳大利亚发生的苯妥英钠中毒事件，其原因就是两种苯妥英钠制剂中赋形剂不同，将硫酸钙改成乳糖，增加了苯妥英钠的血药浓度。

2. 给药剂量、末次服药时间、采血时间 3. 药物相互作用 4. 食物的影响 例如：茶碱和红霉素联合使用时，因为红霉素对CYP酶的抑制作用，使茶碱的血药浓度升高。 4. 食物的影响 例如：环孢素A脂溶性较强，当与某些食物尤其是脂溶性食物同服，会使其生物利用度发生改变。 健康志愿者服用高脂肪早餐可使环孢素A的生物利用度提高53%；西柚汁与环孢素A同服，会使血浆环孢素A浓度升高3倍。

（二）机体因素 1. 年龄 例如，与成年人相比，小儿肝功能尚未完善，尤其新生儿肝微粒体酶发育不足，肝内药物代谢酶活性低，药物清除率下降，易造成药物在体内的蓄积而引起严重的不良反应。 大多数药物及其代谢物由肾脏排泄。随年龄增长，肾血流量减少、肾小球过滤率降低、肾小管的主动分泌功能降低，使老年人药物排泄能力下降，即使无肾脏疾病，主要经肾脏排泄的药物，排泄量也随年龄增长而减少，这也是老年患者易致药物蓄积中毒的主要原因之一。

2. 性别 例如，肾移植患者口服环孢素A后，男性患者的AUC0-12明显大于女性，但血药浓度达峰时间较女性短。此外，女性在妊娠、分娩和哺乳期对某些药物的反应具有一定的特殊性。 3. 体重、身高 该2项指标用于计算Vd、Cl等药动学参数，同时可计算患者的体表面积，估算药物的给药剂量。 4. 依从性 研究表明，近50%的患者因依从性不好，导致药物治疗失败，应询问患者是否遵医嘱服药。

5. 病理状态 肝脏是药物代谢的主要场所，而肾脏是多数药物排泄的主要途径，当肝肾功能发生损害时，药物的代谢和排泄功能下降，药物从体内消除减慢，血药浓度升高。 制定给药方案时，应考虑患者的肝功能指标如胆红素、转氨酶和肾功能指标如血清肌酐、尿素氮及肌酐清除率。 另外，胃肠道疾病可影响药物的吸收，使血药浓度降低。

（三）遗传因素 不同患者对药物反应的差异主要由遗传因素决定。 遗传多态性在药物反应个体差异中的作用，主要体现在相关基因和蛋白质变异、相关基因表达变异两个层面上，在表型上体现在药物的吸收、转运、分布、代谢、排泄有差异，药物的起效快慢、疗效强弱有差异，药物的不良反应多少和严重程度有差异等方面

（四）环境因素 来自外界的环境因素也能明显改变药物的分布和消除。 例如，在高原缺氧的环境中，肝脏的代谢功能会由于能量代谢、超微结构的损伤而变化。 在海拔4360m高度下急性和慢性的缺氧导致哌替啶和锂的代谢率下降、乙酰唑胺和咖啡因的代谢率增加，这也从侧面上反映了CYP酶活性的改变。 此外，一些药物或化学物质会改变CYP酶的活性。如工作环境中长期接触一些化学物质，如多环芳香烃类和挥发性全麻药可诱导CYP酶的活性，加速药物的代谢。

（五）时间因素 人体的昼夜节律对药物的药物代谢动力学过程也有影响。 如口服吲哚美辛，早晨比下午服药的血药浓度明显偏高。由此，我们可以通过对人体不同时间段生理状态变化规律的研究制定更适合的个体化给药时间。 例如，人的血压在24h内大多呈“两峰一谷”的波动状态，上午9~11时与下午l4~18时最高，午夜最低，尤其是老年高血压患者，这种“两峰一谷”的波动节律更为明显。所以高血压患者最好能在血压自然升高的2个高峰前半小时用药，才能使药物作用达最高峰的时间正好与血压的高峰期吻合，从而有效地降低血压。

第三节 生物样本测定及质量控制 常用血药浓度测定方法及评价 生物样本处理 临床药物监测的质量控制 免疫分析法 色谱法 光谱法 沉淀蛋白 有机溶剂提取 固相萃取 临床药物监测的质量控制 室内质量控制 室间质量控制