中国健康教育协会高血压健康教育(上海)中心 上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科 郭冀珍 降压药物的联合使用 中国健康教育协会高血压健康教育(上海)中心 上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科 郭冀珍

为什么要联合用药? 什么情况要联合用药？ 联合用药的机理？ ＊ BP>160/100或高于“目标血压”20/10mmHg,（“目标血压”：心衰；冠心病；中风；肾病；糖尿病＜130/80，大量蛋白尿＜ 115/75） ＊ 高血压伴有多种危险因素、靶器官（心、脑、肾、血管）损害或临床疾患（中风，心衰，肾衰，糖尿病等）的人群，初始治疗常需要用≥2种降压药联合用药。 联合用药的机理？ 应选择降压作用在机理上有互补性组合使：降压作用协同；不良反应减轻。 例如： （1）ACEI（普利类）/ ARB（沙坦类）加 小剂量HCT（噻嗪类）： 降压效果: 超过 原有ACEI或ARB剂量翻倍的降压幅度。 不良反应：， ＊利尿剂有激活RAAS，有不利于降压的负面作用。合用ACEI/ARB可抵消。 ＊ ACEI和ARB 使血钾水平略↑，从而能防止噻嗪类利尿剂长期应用所致的血钾↓等不良反应。 （2）二氢吡啶类CCB加ACEI/ARB：CCB有直接扩张动脉作用， ACEI/ARB通过阻断RAAS，既扩张动脉，又扩张静脉，两药有协同降压作用。二氢吡啶类CCB踝部水肿不良反应，可被ACEI/ARB消除 .

（3）钙通道阻滞剂加噻嗪类利尿剂：我国FEVER研究证实，二氢吡啶类钙通道阻滞剂加噻嗪类利尿剂治疗，对老年高血压不但降压协同有效，还可降低高血压患者脑卒中发生风险。 （4）二氢吡啶类钙通道阻滞剂，加β受体阻滞剂：前者具有的扩张血管和轻度增加心率的作用，抵消β受体阻滞剂的缩血管及减慢心率的作用。两药联合可协同降压，不良反应减轻。

CCB+利尿剂,半剂量时,不良反应↓ 80%, 不良反应: 除ACEI,ARB,与剂量无线性相关外, 一项42个临床试验,11000高血压病人单一与联合用药比较汇总分析 A J Med 2009;122(3):290-300

六种两种降压药的联合方案

虚线并不是不可以配伍的联合 次要推荐使用的联合治疗方案是： （1）利尿剂加受体阻滞剂：无糖尿病，代谢综合症者 （2）-受体阻滞剂加-受体阻滞剂：嗜铬细胞，交感激活中年高血压（DBP↑）者 （3）噻嗪类利尿剂 加保钾利尿剂：疑原醛者

不常规推荐的 降压效果不协同 但特定时可用的联合配伍： ACEI （普利类）/ ARB（沙坦类），加β-受体阻滞剂；降压效果较差，不似利尿剂加ACEI或ARB合用，甚至超过原有的剂量翻倍的降压幅度。但用于高血压冠心病，心衰的降压治疗。 ACEI （普利类），加ARB （沙坦类） ；降压效果较差，用于糖尿病，肾性高血压降蛋白尿。

联合用药的一观点: （一）对无明显合并症或并发症的轻度高血压 （160/100mmHg左右）可先试单一用药或复方制剂 （二）吲达帕胺是值得推荐的联合用药的基础 (三) 抑制交感神经对某些高血压是联合用药的基础 （四）CCB是各种降压药物的基础用药

观点(一)对无明显合并症或并发症的轻度高血压（160/100mmHg±)可先试单一用药或复方制剂 　　 只有对单一用药血压有下降，但未达标者联合用药 　　可能起协同作用。因此，对早期轻度高血压病人，首选 　　单一用药，有效者无须联合用药。并非用药种类越 多，降压作用越强。 但仅有约32%单一用药有效,用两种药 高血压不能控制 至少15%-20%

当单一用药无效， 加倍? 合? 高5倍。 单药加倍剂量:BP↓5-6mmHg,冠心病事件↓29% 中风↓40%, 当单一用药未达标时,两药以上联合比加倍剂量降压疗效 高5倍。 单药加倍剂量:BP↓5-6mmHg,冠心病事件↓29% 中风↓40%, 两药联合: BP↓ 5-9mmHg，冠心病事件↓40% 中风↓54%, 三药联合: BP↓ 11mmHg， 冠心病事件↓46% 中风↓63%, 因此,当单一用药未达标时应首先用半剂量2-3种药联合。 一项42个临床试验,11000高血压病人 单一与联合用药比较汇总分析 A J Med 2009;122(3):290-300

观点(二):吲达帕胺是值得推荐的利尿剂联合用药 的基础 ，对糖脂代谢无一般的噻嗪类利尿剂 PROGRESS（n=6105） ACEI + 吲达帕胺： 预防再次中风， 再中风↓75% ADVANCE（n=11140） 对高血压合并糖尿病者 CV死亡 RR ↓18% 冠心病事件 ↓14% 脑血管事件 ↓ 6% HYVET（n=6845）x 1.8年 老老年高血压以吲达帕胺为基础 + ACEI： 致死性脑卒中 ↓34% 、 心衰 ↓64% 中风发生率 ↓30%、 总死亡率↓21%

观点(三): 抑制交感神经在高血压治疗中是值得重视的联合用药的基础 选择不影响代谢，并有血管扩张作用，不激活或少激活交感神经系统或抑制交感神经系统的降压药，是理想降压药的主要标准,也是目前的研究热点。 2009 欧洲高血压指南

控制心率,理念先行:心率增快是暗藏杀机 心率与寿命的关系 心血管疾病的危险（n=3400, t =25年） 87次/分 75次/分 60次/分 27% 49% 心率与寿命的关系 慢性心率加快是一个独立的心血管危险因素，其危害仅次于吸烟，可导致死亡率明显上升高。“上帝造人时就限定了一生的心率总数，节省者寿命长，消费快者寿命短”。 正常人的安静心率 美国芝加哥西北大学医学院的格林兰博士

高血压患者交感激活状态选择用β受体阻滞剂 b2 receptors b1 receptors a1 receptors 美多心安 比索洛尔 阿洛罗尔 a1： b1,2=1：8 心得安 卡维地洛 a： b1,2=1：8 拉贝洛尔 a1： b1,2=1：3(v),1:7(p) 贝凡洛尔 a1： b1=1：14 靶器管损伤和代谢紊乱

（1）阿尔玛尔（α、β-B）+双氢吡啶CCB（波依定） （2）缓释异搏定（非双氢CCB）+ ACEI/ARB， （3）缓释异搏定(非双氢CCB) + 特拉唑嗪(α-阻滞剂) （4）三类药合用： （1）+ACEI/ARB； （3） +ACEI/ARB 1 中年人舒张压高的治疗: 交感神经系统 亢进：心率￪ 心输出量￪ 末梢血管总阻力￪ 与老年人相比中青年高血压的特点是：由于心率较快，心输出量对血压的影响大于末梢血管总阻力。此外，还有肾素活性较高、交感神经系统亢进。另一方面，从环境来看，由于正值精力充沛的时候，社会生活中不得不承受较大的精神压力，尤其是现代社会节奏快、精神压力大，容易导致其血压升高。因此，治疗中青年高血压，通过降低心输出量（心率）降压是合理的，使用β阻滞剂是一种很有效的方法。 精神压力大 肥胖伴糖脂代谢异常 舒张压高

观点(四):CCB是各种降压药物的基础用药 2007 ESH-ESC 双氢吡啶类CCB与利尿剂合用 CCB + ARB是当前联合用药的热点 3.CCB+ β受体阻滞剂 4.以CCB为基础用药，α阻滞剂 是可选择的药 5. 双氢吡啶类CCB与非双氢吡啶类 CCB协同作用 利 尿 剂 β- 阻滞剂 AT1受体阻滞剂 α- 阻滞剂 钙通道阻滞剂 ACE-I

1.双氢吡啶类CCB与利尿剂合用的独特点： ●CCB，硝苯地平 + HCT 对老年单纯SBP↑的ISH 有协同降收缩压作用 ●循证医学, ： “Syst-china”亚组研究证明： （n=2394 老年ISH） 尼群地平 + HCT合用与安慰剂或卡托普利比： 降压差值 总BP↓9/3mmHg，中风↓38%（p=0.01） CV事件↓ J Hum Hypertens 1998，16

Syst-Eur结果显示(老年ISH用尼群地平，依那普利，HCT） 糖尿病亚组降压心血管终点的降低更显著 病死率 心血管事件 脑卒中 -14% -31% -42% -64% -68% 糖尿病患者 非糖尿病患者 -86% Staessen et al, Lancet 1997; 350: 757-764

2. ACEI(ARB)+CCB是当前联合用药的热点: ACCOMPLISH 研究(2008.01) ACEI（苯那普利）/HCTZ (n=5741) ACEI（苯那普利）/氨氯地平(n=5724) SBP≥160 mmHg 高危病人≥55岁,随访30个月, 平均血压0.7mmHg ( 130 mmHg，129.3mmHg ) 积累心血管事件发生差 20% ( P = 0.002 ) 提示：在血压下降差别极 小的情况下，长效CCB比 噻嗪类利尿剂能明显降低 心血管事件，具有与血压 无关的靶保护作用 。

STAR研究 (ACEI:群多普利/CCB:SR异博定和胰岛素抵抗研究) 240例 IGT+BP↑×1年随访(46.9±13.5Wks) 分两组:群多普利+CCB, (2/180;4/240mg) :氯沙坦+氢氯噻嗪 （50/12.5;100/25mg) BP<130mmHg 原发终点: OGTT;2h血糖 继发终点: 24hABPM;胰岛素敏感指数;炎症指标;新发糖尿病. 结果: 群多普利+CCB 氯沙坦+氢氯噻嗪 P OGTT - 0.21±0.36 +1.44±0.36 P<0.001 Ins - 30.13±38.38 +84.86±38.33 P=0.025 新发糖尿病 11% 26.6% P=0.002 HBA1C(>7%) 2.6 % 9.6% P=0.05 结论: 对肾功能正常的高血压伴 IGT病人, ACEI,群多普利+CCB,维拉帕米比ARB,氯沙坦+氢氯噻嗪明显降低新发糖尿病危险。 Diabetes Care 2006 29:2592-2597

老年ISH常用的降压药组合 阻断剂 利尿剂是基础用药， 联合CCB(硝苯地平) ,ARB， 还可加可乐啶，硝酸酯类。 利尿剂 钙拮抗剂 RAA 阻断剂 利尿剂是基础用药， 联合CCB(硝苯地平) ,ARB， 还可加可乐啶，硝酸酯类。 利尿剂 钙拮抗剂

3. CCB + α ,β受体阻滞剂 治疗肾功能障碍合并高血压：降压协同；降蛋白尿 63例, 47.7 ± 13.9岁, Scr:140～265nmol/L, BP>130/90mmHg 分两组:阿尔马尔(10mg Bid) 氯沙坦(50mg qd)一周 后>130/80mmHg 加非洛地平(5mg qd) 12Wks 结果：比较阿尔马尔加非洛地平(n=25)和氯沙坦加非洛地平(n=14)两组 1. 降压有效率： 84%; 78.6%, 2. Scr： 189.8±40.2 → 174.4±45.4 nmol/L 177.6±33.1 → 155.5±31.4 nmol/L 3. 尿蛋白下降： 19%; 15% 阿尔马尔联合非洛地平治疗肾功能障碍合并高血压，不但降压有效还有低降尿蛋白,有益肾脏的作用。 中华肾脏病杂志2009.5

4. 以CCB为基础用药，α阻滞剂是可选择的药 2007 ESH-ESC

α阻滞剂在联合用药中的作用不可忽视 循证医学的虚线不表示不能用! 非双氢吡啶类CCB与α阻滞剂合用疗效 1：control组 2：特拉唑嗪 3：特拉唑嗪+缓释异搏定 24小时 SBP 148.92±10.11 139.78±6.73* 132.49±4.81**△ DBP 90.22±7.96 84.64±7.21 79.26±7.57** HR 75.6±10.3 73.12±7.26 68.54±8.85 与control 组比较，*P<0.05，**P<0.01；与特拉唑嗪组比较，△P<0.05。

5.双氢吡啶类CCB与非双氢吡啶类CCB协同作用 一项短效硝苯啶及与异搏定合用降压疗效及细胞内离子钙改变的研究 （n=24）二期高血压人。 血压（mmHg） HR（次/分） 血小板（CA++） 不良反应 前 后 单服 硝苯定片 SBP DBP 169±24 107±15 146± 13*** 98±10* 73.3±6.5* 77.8±5.1 227±24 196± 17** 约1/2不同程度踝肿、心悸、失眠、面红等 加服 异博定片 137± 90±8** 74.5±6.5 176± 20*** 减少硝苯定剂量合用异搏定后上述反应明显减轻，但约1/2便秘 结论：两类CCB通过不同部分的细胞膜钙通道（内外侧）通过钙内流相加作用协同降压。 单用或合用与用药前比 * P<0.05 ** p<0.01 *** p<0.001 二医学报 1989

联合用药的一观点: （一）对无明显合并症或并发症的轻度高血压 （160/100mmHg左右）可先试单一用药或复方制剂 （二）吲达帕胺是值得推荐的联合用药的基础 (三) 抑制交感神经对中年高血压是联合用药的基础 （四）CCB是各种降压药物的基础用药

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