Biochemical genetic disorders 第八章 生化遗传病 Biochemical genetic disorders

第八章 生化遗传病 Garrod(1899)提出先天性代谢差错的概念 Pauling(1949)提出分子病的概念 遗传方式大多数为AR ,少数为XR,极少数为AD

一、珠蛋白生成障碍综合征 二、血友病 三、酶蛋白病 四、受体蛋白病 五、膜转运载体蛋白病

一、珠蛋白生成障碍综合征 （一）正常人体血红蛋白的结构和遗传控制 1、血红蛋白分子结构及其类型 2、α珠蛋白基因和β珠蛋白基因的结构 3、珠蛋白肽链的发育演变

1、血红蛋白分子结构及其类型 Hb (Hemoglobin)=α2(非α）2

2、α珠蛋白基因和β珠蛋白基因的结构

3、珠蛋白肽链的发育演变

1、血红蛋白结构变异型 （1）血红蛋白结构变异的机制 （二）血红蛋白的异常 1、血红蛋白结构变异型 （1）血红蛋白结构变异的机制 ①单个碱基变换 (single base variation):可表现为置换(substitution)或颠换(transversion) 如： Hb GChinese (α20/30谷→谷胺） Hb A α链20位密码子 Hb GChinese α链20位密码子 GAA(GAG) → CAA(CAG) 又如：Hb S (β6谷→缬） Hb A β链第6位密码子 Hb S β链第6位密码子 GAA(GAG) → GUA(GUG)

终止密码突变(the mutation of terminator codon) 如Hb Constant Spring 简称Hb CS,它的α基因的的第142位终止密码发生了突变 终止密码 谷氨酰胺密码 UAA(142) → CAA……直到173位才出现下一个终止密码, α链延长到172个氨基酸

②密码子缺失或插入 (codon deletion/insertion) 如: Hb Leidon β6谷→0 Hb Lyon β17赖→0,18缬 →0 Hb Grady α116-118插入谷→苯丙→苏

③移码突变 (frame-shift mutation) 插入或缺失的碱基不是3的倍数,造成突变部位以后的密码子均要发生改变,导致移码突变。 如：Hb Tak的β基因第146-147密码子之间插入AC 终止密码 146 147 苏氨酸 CAC插入AC UAA → CAC--ACU--AA...

④融合基因（联接基因）(fusing gene) 二种非同源基因的部分片段拼接,称为融合 基因。

血红蛋白变异体功能的改变 溶解度降低 Hb S 不稳定血红蛋白 Hb Bristol β67缬→天 O2 的亲和力增高 Hb Bristol β67缬→天 O2的亲和力降低 Hb Zurich β67组→精 形成高铁血红蛋白 Hb M Boston α58组→酪 合成速率降低 Hb CS

（2）血红蛋白结构变异的遗传效应和临床表现 ①主要临床症状: 溶血性贫血 紫绀 红细胞代偿性增多

②病例： a）镰形细胞贫血 (sickle cell anemia) 即Hb S病 发病原理: β6谷→缬 ααβsβs Hb S/S 正常：CCT-GAG-GAG Hb S : CCT-GTG-GAG 内切酶MstII识别部位：CCTNAGG

临床特征：严重溶血性贫血 脾肿大 血管阻塞危象 剧烈疼痛-不通则痛 遗传方式：AR

b)HbC病 发病原理: β6谷→赖 ααβcβc HbC 临床特征：轻度溶血性贫血 可伴有脾肿大 遗传方式：AR

c）Hb M遗传性高铁血红蛋白血症 发病机理：Hb M Boston (α 58组→酪) 临床特征：紫绀 继发性红细胞增多 遗传方式：AD

d）Hb Bristol不稳定血红蛋白病 发病机理：Hb Bristol β67缬→天 血红蛋白易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体 临床症状：先天性溶血性贫血 黄疸、肝脾肿大 遗传方式：AD

2、珠蛋白生成障碍性贫血综合征 1） α珠蛋白生成障碍性贫血综合征 （a）缺失型 （b）突变型 2） β珠蛋白生成障碍性贫血综合征

1) α珠蛋白生成障碍性贫血综合征 ①Hb Bart’s胎儿水肿综合征 (hydrops fetalis syndrome) (- -/- -) 发病机理：Hb Bart’s γ4

临床症状： 胎儿严重水肿，导致自发性流产或出生后不久死于严重水肿。 遗传方式：AD

α+珠蛋白生成障碍性贫血综合征 (- -/αα或α-/α-) ②Hb H病 (- -/α-) Hb H(β4)达4 ~ 30% 低色素小细胞性溶血性贫血、黄疸、肝脾肿大 ③α珠蛋白生成障碍性贫血性状 (- -/αα或α-/α-) 轻度小细胞性贫血 ④α珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者(αα/α-) 无临床症状

2） β珠蛋白生成障碍性贫血 ① 重型β珠蛋白生成障碍性贫血(Cooley贫血) (β地/β地) 临床特征： 半周岁时出现贫血，肝脾肿大 特殊面容:大头、颧骨突出、塌鼻梁、眼距过宽、脸浮肿 遗传方式：AR

② 中间型β珠蛋白生成障碍性贫血 轻度贫血，无明显临床症状。约半数病例有轻度到中度的脾肿大。 ③轻型β珠蛋白生成障碍性贫血 一般无任何临床症状

二、血友病 （一）血友病A (hemophilia A) 发病机理：缺乏凝血因子VIII，即抗血友病球蛋白 (antihemophilic globulin, AHG) ，AHG基因位于Xq28近侧，长186kb,有26个外显子，编码AHG 2,332个氨基酸。

临床特征：反复自发性或在轻微损伤后出血不止。体表、体内任何部位均可出血，可以涉及皮肤、粘膜、肌肉内或器官内，如关节腔出血可致关节积血。 遗传方式：XR

（二）血友病B (hemophilia B) 发病机理：缺乏凝血因子IX（即血浆凝血活酶成分 (plasma thromboplastin component,PTC) ，PTC基因于Xq27，长33.5kb,有8个外显子，编码PTC 461个氨基酸。 临床特征：同血友病A 遗传方式：XR

三、酶蛋白病 （一）氨基酸代谢病 （二）糖代谢病 （三）嘌呤代谢病 （四）药物遗传

（一）氨基酸代谢病 1、苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU) 经典型 发病机理:缺乏苯丙氨酸羟化酶,该基因定位于12q22-q24.1

恶性型 发病机理:缺乏二氢蝶啶还原酶，该基因定位于4p15.1-16.1

临床特征: (1)智力发育落后 (2)肤色和发色浅淡 (3)汗液和尿液中散发鼠臭味 (4)骨骼发育落后,门齿稀疏 (5)锥体外系症状,肌张力改变 (6)呕吐 遗传方式:AR

2、尿黑酸尿 发病机理：尿黑酸氧化酶缺乏 临床症状： 出生后不久发现尿布中有紫褐色斑点； 儿童期尿中排出尿黑酸； 成人期表现为尿黑酸尿、褐黄病和褐黄性关节炎； 遗传方式：AR

3、眼皮肤白化症(oculocutaneous albinism) 发病机理：缺乏酪氨酸酶 该基因定位于11q14-q21 临床特征：皮肤白皙 毛发色浅 羞明、斜视 遗传方式：AR

（二）糖代谢病 1、半乳糖血症(galactosemia) 发病机理： 经典型 I型 缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶，该基因定位于9p13 非经典型 II型 缺乏半乳糖激酶，该基因定位于17q21-q22 III型 缺乏尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶

临床特征： （1）拒食、呕吐、腹泻、脱水、烦躁不安 （2）肝肿大、肝硬化、黄疸、腹水 （3）白内障(cataract) （4）智力障碍 遗传方式：AR

2、粘多糖累积症（mucopolysaccharidosis,MPS) 粘多糖=蛋白质+氨基多糖 （1）MPS-I型 a)MPS-I-H型(Hurler综合征） 发病机理：缺乏α-L-艾多糖苷酸酶，该基因定位于4p16.3

临床特征： (1)特殊面容 (2)渐进性智力发育不全 (3)肝脾进行性肿大 (4)骨骼畸形，侏儒、驼背、爪状手 (5)角膜混浊 (6)其他症状，脐疝、心脏杂音 遗传方式：AR

b)MPS-I-S型(Scheie综合征） 发病机理：缺乏α-L-艾多糖苷酸酶，该基因定位于4p16.3 临床特征： 同MPS-I-H型，但症状较轻，可无明显的智力低下和侏儒 遗传方式：AR

c)MPSI-H/I-S型(Hurler/Scheie综合征） I-H/I-S复合（双重）杂合子(double heterozygote)：两个不同的突变（致病）的等位基因构成的基因型。 发病机理：缺乏α-L-艾多糖苷酸酶 临床特征： 症状介于MPS-I-H型和MPS-I-S型之间 遗传方式：AR

（2）MPS-II型(Hunter综合征） 发病机理：缺乏硫酸艾多糖醛酸硫酸酯酶，该基因定位于Xq27.3--q28 临床特征: (1)特殊面容 (2)骨骼畸形,身材矮小 (3)肝脾肿大 (4)无角膜混浊或较轻微 (5)II-A型有智力落后，II-B型无智力落后 遗传方式：XR

（3）MPS-IV型(AR)

（4）MPS-VI型(AR)

（三）嘌呤代谢病 自残综合征(Lasch-Nyhan syndrome) 发病机理：缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶，该酶基因定位于Xq26-q27 临床特征： (1)强迫性自残行为（咬嘴唇和手指） (2)大脑瘫痪 (3)智力障碍 (4)痛风性关节炎 遗传方式：XR

（四）药物遗传 G-6-PD缺乏症（伯氨喹啉敏感、急性药物性溶血、蚕豆病） 发病机理：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏

临床特征：溶血症状。可分为三型： (1)暴发型：突然出现溶血的危象，深度昏迷、惊厥，处理不当可在24-48小时内死亡。(酶活性小于正常的10%) (2)轻型：头痛、恶心、呕吐，四肢疼痛腹痛，短期内有血红蛋白尿和轻度贫血。 (酶活性相当于正常的10%-60%) (3)顿挫型：只有头痛、恶心、呕吐等症状，无血红蛋白尿。所以不被诊断为G-6-PD缺乏症，易被忽视。 (酶活性大于正常的60%) 遗传方式:XR(X连锁不完全显性遗传）

可诱发G-6-PD缺乏者发生溶血的药物

四、受体蛋白病 家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia) 发病机理：低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)受体缺陷，该受体基因定位于19p13.1-p13.2

临床特征：纯合子患者（1/1,000,000) （1）冠心病 几岁到十几岁发病 （2）黄瘤(xanthoma)肌腱 皮肤 （3）角膜弓（老人环） 杂合子患者（1/500） （1）冠心病 男平均43岁 女平均53岁发病 （2）黄瘤(xanthoma) 皮肤黄瘤 遗传方式：AD

五、膜转运载体蛋白病 肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration) Wilson disease(1912) 发病机理：WD基因突变，引起它编码的ATP酶构像改变或导致其功能区结构改变，使ATP酶功能减弱甚至消失。

WD基因位于13q14.3,全长约80kb,编码1411个氨基酸, 是P类ATP酶家族中的一员。WD基因编码的WD蛋白有3个主要功能区： 1)金属离子结合区； 2) P类ATP酶功能区； 3) 6个跨膜螺旋区和一个双亲媒性区，间插于整个多肽链中。

临床特征： （1）K-F(Kayser-Fleischer)环 （2）肝脏损害 10岁以前发病 （3）神经症状 10岁以后发病 （4）精神症状 遗传方式：AR