第九章 中药制剂质量标准的制定

一 概 述 药品质量标准:药品质量标准是国家或地区对药品的质量和检验方法所作的技术规定,是药品生产、供应、使用以及管理部门共同遵循的法定依据,对保障人民用药安全、有效具有重要作用, 也是药品现代化生产和质量管理的重要组成部分。

一 概 述 中药制剂的质量标准:根据药品质量标准的要求所制定的符合中药特点、控制中药质量的技术规范。

一 概 述 安全有效 1.制定质量标准的原则 技术先进 经济合理 2.目的、意义： 保证药品质量安全有效 监控生产工艺 保证药品质量的均一性

一 概 述 4.指导思想 中医药理论为指导 (1)突出特色 检测成分与药效作用一致 多指标定量、定性

二、质量标准的分类 1.按成熟程度 国家药典：质量好，药效稳定、副作 国家标准 用小的药物 局(部)颁标准 国家标准 用小的药物 局(部)颁标准 企业标准：企业内部标准，其制定的标准一般高 于国家标准，多增加检测项目或提高 了限度标准

二、质量标准的分类 临床研究用质量标准:重点在保证临床用药的安全性,质量标准中的质控项目应全面,限度要符合安全性和有效性的要求 2.按照不同阶段 临床研究用质量标准:重点在保证临床用药的安全性,质量标准中的质控项目应全面,限度要符合安全性和有效性的要求 暂行或试行的药品质量标准:在保证产品质量的可控性,安全性, 有效性的同时,要注重质量标准的实用性 正式的药品质量标准:注重产品实测数据的积累,调整和完善检测项目

三、特性 1.权威性：遇有产品处于合格边缘，或需仲 裁时，以国家药品标准为主准 2. 科学性：方法的确定与限度的制定均应有 充分的科学依据。 3. 进展性：由于生产技术水平提高、 测试手段 的改进，需不断修订、完善。

四、前 提 1.药味组成固定:药味固定;份量固定 2. 原料稳定：中药制剂质量标准制定前，须制定药材和辅料的质量标准 3. 工艺稳定

五、质量标准研究程序 1.依据法规，制定总方案:要认真学习《药品管理法》《药品注册管理办法》和《中药新药研究技术要求》 2. 查阅文献：查阅方中药味的主要化学成分、理化性质，提供参考依据；应注意文献来源的原始性和数据的准确性 3. 实验研究：积累原始数据为质量标准的制定提供依据； 4. 制定质量标准草案:选择检测方法要根据”准确,灵敏,简便,快速”的原则

中药制剂质量标准的 主要内容 第二节 包括:名称、汉语拼音、处方、制法、性状、 鉴别、检查、浸出物、含量测定、功 能与主治、用法与用量、注意、规格、 贮藏、有效期

一、名 称 包括:中文名、汉语拼音 命名总要求:采用明确、简短、科学，不容易 混淆、误解、夸大的名称 不宜采用的命名法有： 不以主药一味命名 不以人名、地名或代号命名 不用××灵；××宝， 还应注意剂型名称与实物相符 不宜以中西不同理论功效混杂命名

二、处 方 1.质量标准中处方形式 以净药材或饮片处方 以粗提物处方 以有效部位(组分)如总黄酮、总皂甙、挥发油等处方 以化学成分单体处方

二、处 方 2.处方应符合以下要求： (1)成方制剂 复方制剂应列处方 单味制剂：不列处方，但在制法中说明 药味及分量 药引、辅料、附加剂不列入处方中

二、处 方 (2) 药材名称 药典收载：用药典上的名字 地方标准与药典标准名称相同而来源不同： 地方标准更改名称 地方标准收载，药典未收载： 用地标名称，须注明为地方药

二、处 方 (3) 药味排列：君、臣、佐、使。左 右 上 下 不注明炮制要求：干品 (4) 炮制品 剧毒药材生用：冠以生字，如生乌头 (3) 药味排列：君、臣、佐、使。左 右 上 下 不注明炮制要求：干品 (4) 炮制品 剧毒药材生用：冠以生字，如生乌头 炮制品：如甘草（炙） (5) 处方量：重量 g 容量 ml 全方量以制成1000 个制剂单位的成品量为准。

二、处 方 (6)处方原料均应附标准，药材标准：包括其基源名称及科、属、种拉丁学名；确实的主要产地；药用部位等，并说明属何级法定标准(药典、部颁、地方标准)收载者 (7)如处方原料为药材，而制剂由粗提物(浸膏)等制成，则浸膏制法及要求做为半成品规定记述于制备工艺中，不作为原料要求另附标准。

三、制 法 1.主要叙述：药味、药引、辅料、简单工艺、 关键工艺条件； 2. 常规炮制品：不须注明， 特殊炮制品：在附注中说明； 三、制 法 1.主要叙述：药味、药引、辅料、简单工艺、 关键工艺条件； 2. 常规炮制品：不须注明， 特殊炮制品：在附注中说明； 3. 粉碎度：“粗粉”、“中粉”、“细粉”、“极细粉” （不列筛号）； 4. 一个品名收载一个剂型的制法； 5. 单味制剂：可不列制法。 在质量标准中制法项可简要概括记述工艺全过程，对质量 有影响的关键工艺的技术条件，可参考药典收载同剂型制剂制 法记述.

四、性 状 1.指除去外观以后的直接情况 ： （1）丸、片：除去包衣后的颜色、气味 （2）硬胶囊：内容物 （3）朱砂、滑石粉、水煎液包衣： 四、性 状 1.指除去外观以后的直接情况 ： （1）丸、片：除去包衣后的颜色、气味 （2）硬胶囊：内容物 （3）朱砂、滑石粉、水煎液包衣： 除药物性状，还要描写包衣情况。 2. 顺序：颜色、外形、气味。 3.色泽以二种色调组合的，以后者为主 （应避免用地方术语：土黄色，肉黄色） 4.外用药及毒剧药不描述味。

五、鉴 别 显微鉴别 一般理化鉴别 光谱鉴别 色谱鉴别

五、鉴 别 1.显微鉴别：含药材原粉制剂的鉴别 需根据处方中药味逐一分析比较，选取各药 味在该成药中具有专属性的显微特征作为鉴别依 五、鉴 别 1.显微鉴别：含药材原粉制剂的鉴别 需根据处方中药味逐一分析比较，选取各药 味在该成药中具有专属性的显微特征作为鉴别依 据，每味药材的鉴别特征用句号分开,不用注明 是哪味药材的特征. 正文开头写：“取本品，置显微镜下观察”。

五、鉴 别 2.一般理化鉴别： 建立方法的原则:专属、灵敏、简便、快 速，并强调重现性好为。 五、鉴 别 2.一般理化鉴别： 建立方法的原则:专属、灵敏、简便、快 速，并强调重现性好为。 方法种类:荧光法、显色法、沉淀法、升华法、结晶法等。 应做阴性对照试验。 干扰多、药材用，制剂一般不用

五、鉴 别 3.光谱鉴别 红外光谱鉴别树脂类药材血竭、乳香，动物药牛黄、矿物药石膏、胆矾等。 紫外光谱鉴别西红花等。 五、鉴 别 3.光谱鉴别 红外光谱鉴别树脂类药材血竭、乳香，动物药牛黄、矿物药石膏、胆矾等。 紫外光谱鉴别西红花等。 但由于复方制剂多味药多组分吸收峰叠加或抵消，难以作归属分析，专属性及重现性差.

五、鉴 别 4.色谱鉴别 TLC 药典有：用药典方法 如不采用药典方法，起草说明中说明 HPLC 少用 GC 挥发性成分

五、鉴 别 薄层色谱法应注意问题: 新药欲检成分的鉴别药典已有收载，则应先采用与其相同层析条件，如不能适用，再研究选用另外方法，一般要求展开剂至少选两种极性相差较大的溶剂系统，择优收入质量标准正文中 对显色剂的选择应灵敏并具专属性 色谱鉴别必须采用阴性对照

五、鉴 别 薄层色谱法试验对照品的选定: 以化学成分单体对照 用提取物对照 用药材对照

六、检 查 1.制剂通则检查：参照《中国药典》（现行版）附录各有关制剂通则项下规定的检查项目 2. 一般杂质检查：重金属、砷盐； 六、检 查 1.制剂通则检查：参照《中国药典》（现行版）附录各有关制剂通则项下规定的检查项目 2. 一般杂质检查：重金属、砷盐； 3. 特殊杂志检查：大黄—土大黄苷 西洋参—人参 乌头—双酯类B 4.描述次序:相对密度、PH值、乙醇量、总固体、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金属、砷盐

七、浸出物测定 可做水、醇、醚的浸出物测定 常用正丁醇浸出物.

八、含量测定 先写含量测定方法，再另起一行写含量限度规定。 例如: 人参五味子糖浆 【含量测定】 照高效液相色谱法（中国药典2000年版一部附录Ⅵ D）测定。 色谱条件及系统适用性试验 对照品溶液的制备 供试品溶液的制备 测定法 分别精密吸取上述两种对照品溶液各10µl与供试品溶液10µl～20µl，注入液相色谱仪，测定，即得。 本品每1ml含人参以人参皂苷Rg1（C42H72O14）和人参皂苷Re（C48H82O18）的总量计，不得少于40µg。

九、功能主治 1.采用简明扼要的中医术语、先写功能，后写主治，用“用于”二字连接。 如：板蓝根颗粒：清热解毒，用于病毒性感冒，咽喉肿痛。 2.如有明确的西医病名，一般可写在中医病名之后。

十、用法用量 顺序：先写用法，后写一次量及一日使用次数。 用法：口服，特殊需要的要注明，一般不写饭前或饭后服用 用量：一般为成人有效剂量，儿童用药要注明不同年龄段的儿童剂量。

十一、注意事项 包括妊娠禁忌、用药禁忌、其它疾患、饮食禁忌。 乙肝宁颗粒: 【 注意 】 服药期间忌食油腻、辛辣食物。 有毒性成分时应注明。

十二、规 格 重量计：以“g”计， x<0.1g 时以“mg”计；如丸剂、片剂等，注明每丸、每片重多少克；六味地黄丸:大蜜丸每丸重9克 十二、规 格 重量计：以“g”计， x<0.1g 时以“mg”计；如丸剂、片剂等，注明每丸、每片重多少克；六味地黄丸:大蜜丸每丸重9克 装量计：如颗粒剂、胶囊剂注明每包（瓶）多少袋（粒） ,口服液注明每支(瓶)多少ml ；通心络胶囊每粒装0.38克 标示计量：如片剂注明每片的含量 银杏叶片:每片含(1)总黄酮醇苷9.6mg,萜类内酯2.4 mg. (2) 总黄酮醇苷19.2mg,萜类内酯4.8mg

十三、贮 藏 注明保存条件和要求。 如 “密封”、“置阴凉干燥处”、“避光”

第三节 中药制剂质量标准 起草说明

一、名 称 1.单味制剂： 药名+剂型（如板蓝根颗粒、柴胡口服液） 2.复方制剂： 药味缩写+剂型（双黄连口服液） 一、名 称 1.单味制剂： 药名+剂型（如板蓝根颗粒、柴胡口服液） 2.复方制剂： 药味缩写+剂型（双黄连口服液） 药味数+主药+剂型（六味地黄丸） 主药前加复方+剂型（复方丹参滴丸） 比喻（玉屏风散）

二、处 方 1.处方来源和方解(君、臣、佐、使 ) 2. 如果系保密品种,其处方需完整地列在起草说明中。 二、处 方 1.处方来源和方解(君、臣、佐、使 ) 2. 如果系保密品种,其处方需完整地列在起草说明中。 3.有药典未收载的炮制品，应说明炮制方法及质量要求。

三、制 法 1.说明每一步骤的意义； 2.解释关键工艺的技术要求、相关半成品的质量标准； 三、制 法 1.说明每一步骤的意义； 2.解释关键工艺的技术要求、相关半成品的质量标准； 3.列出各种条件和方法的对比数据，确定最终工艺及技术条件的理由。 4.生产用质量标准制法应与已批准临床用质量标准的制法保持一致，如有更改，应详细说明或提供试验依据。

四、性 状 1.描述中试或大生产样品的性状，观察3－5批样品；室温放置观察三个月以上。 2.色泽的描写应明确，允许描述在一个范围，如：黄棕色至棕褐色等。

五、鉴 别 1.首选君药、贵重药、毒性药； 2.方法：理化鉴别、色谱鉴别。 阴性对照 三批以上样品 3.附有相关图谱 4.对照品、对照药材

六、检 查 1.制剂通则检查 2.杂质或有毒物质限量检查 3.有害污染物和残留物的检查 4.特殊杂质检查

七、浸出物测定 无法建立含量测定 以浸出物测定 含量测定限度低于万分之一

八、含量测定 （一）药味的选定 君药—起主要作用 贵重药材—防止少投料或不投料 毒性药材

八、含量测定 (二)测定成分的选定 1.测定有效成分： 2.测有毒成分 3.测总成分

八、含量测定 4.有效成分不明确的中药制剂： （1）测定指标性成分：指标性成分专属性要强 （2）测定浸出物：所选溶剂应具有针对性； （3）测定某一物理常数：如柴胡口服液在 276nm波长处有最大吸收。

八、含量测定 5.测定易损失成分 6.测定专属性成分 7.测定与中医理论相一致的成分

八、含量测定 （三）含量测定方法的确定 含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，自行研究后建立，应作方法学考察试验。 测定方法应根据“准确、灵敏、简便、快捷”的原则进行选定

八、含量测定 （四）方法学考察 1.提取条件的选定 原则—多提有效成分，少提干扰成分,样品含 量高、测定结果稳定。 正交试验设计 单因素考察 2.净化条件的选择:结合回收率试验进行验证。

八、含量测定 3.测定条件的选择 对于不同的方法，测定条件的选择也有不同。 如 TLCS：吸附剂、展开剂、展开条件、显 色剂、扫描方式、λmax的选择 HPLC：流动相、固定相、检测器、 λmax（UV）、柱效、分离度等 GC：固定相、检测器、内标物、柱温等 ……

专属性（Specificity） 常用的试验方法: 空白阴性对照试验 比较同一分析系统对照品与供试品相应 色谱峰的吸收光谱 色谱-质谱联用验证待测成分

线性（Linearity） 线性系指在设计的范围内，测试结果与供试品中被测物浓度直接呈正比关系的程度。

线性试验方法 制备至少包含5个浓度（梯度浓度）的对照品溶液，分别进样测定 以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性 最小二乘法进行线性回归

范围（Range） 范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。 确认方法是通过把含有被测物的样品在范围的两个极端和范围内进行测试，考察是否可达到精密度、准确度的线性的要求。

范围（中药和复方制剂） 建议考察值： 含量标示为1-10%，考察的范围为±30%；含量标示小于1%，考察的范围为±50%； 例： 生马钱子 含士的宁应为1.20-2.20% 建议考察范围0.84-2.86% 马钱子粉 含士的宁应为0.78-0.80% 建议考察范围0.39-1.23%

稳定性试验 目的：选定最佳的测定时间，至少3小时以内稳定。 考察方法:每间隔一定时间测定一次,

精密度（Precision） 所得结果之间的接近程度。 重复性(Repeatability) 精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定 所得结果之间的接近程度。 重复性(Repeatability) 中间精密度(Intermediate precision) 重现性(Reproducibility)

准确度(Accuracy) 系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率(%)表示。 以经典方法的测定值作为真值，建立方法的测定数据与之比较（该法适用于化学单体药物） 以加入对照品测定的回收率表示，一般有空白回收（制剂空白）和加样回收测定的方法（中药材、复方制剂等）

准确度(Accuracy) 报告的数据： 样品取样量 样品中待测成分含量 对照品加入量 测定量 回收率计算值（%） 相对标准偏差（RSD%）

检测限（Limit of Detection，LOD) 检测限系指供试品中被测物能被检测出的最低量 用于“检查”项中须“限量”检查的方法学验证 试验方法： 目测法 仪器法（信噪比法）

定量限（Limit of Quantitative, LOQ） 定量限系指供试品中被测成分能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。 试验方法,以信噪比10:1时的浓度(或量)进样测定,重复测定的响应值应满足精密度要求。 用于“检查”项中须“定量”检查的方法学验证。

耐用性--考察的典型变动因素 耐用性系指在测定条件有小的 变动时，测定结果不受影响的承受 程度，为把方法用于常规检验提供 依据： 被测溶液的稳定性 样品提取次数 时间

耐用性—高效液相色谱法 不同品牌或不同批号的同类型色谱柱 流动相的组成比例的变化 流动相pH值的变化 柱温 流速 检测波长

耐用性—气相色谱法 不同品牌或批号的色谱柱 固定相 不同类型的担体 柱温，进样口和检测器温度等

耐用性—薄层色谱法 不同品牌的薄层板 点样方式 薄层展开时温度及相对湿度的变化

含量限度 根据实测数据（临床用样品至少有三批、6个数 据，生产用样品至少有10批、20个数据）制订。 含量限度一般规定： 低限 按照其标示量制订含量测定用的百分限（幅）度。 毒性成分的含量必须规定幅度。

含量限度 1.规定一定幅度－用于毒性成分：如保赤散 方式 每g含朱砂以HgS计，应为0.21－0.25g 2.规定标示量－用于含量高的纯物质 3.规定下限－多数制剂使用：如：“以… 计，含量不低于…”

含量测定用对照品 1.国家药品标准收载者－可直接采用，必须是中国药品生物制品检定所统一下的。 2.未收载者按下列要求制备和提供资料一同 上报。

九、功能与主治 说明理由 十、用法、用量 十一、注意 十二、规格 ：应与常规服用习惯相吻合 十三、贮藏：说明理由

中药制剂质量标准的主要内容 名称 处方 制法 性状 鉴别 检查 浸出物 含量测定 功能与主治 用法与用量 注意 规格 贮藏 有效期

第四节 中药制剂的稳定性研究

一、影响中药制剂质量稳定性因素 内在因素：本身存在的活性酶，使某 些成分酶解。 生物因素 外在因素：微生物污染引起的霉变、 腐变等。 物理因素：物理性能的改变。如片剂碎裂、口服 液的沉淀等。 化学因素：成分之间或成分本身的化学变化。

二、中药制剂稳定性考察内容 （一）考察项目 根据该药品的质量标准(草案)，结合“中药新药质量稳定性研究的技术要求”中各对应剂型的稳定性考核项目拟定。

二、中药制剂稳定性考察内容 （二）考察时间 具体时间按各种剂型要求的不同进行选择 初步稳定性试验：0、1、2、3、6每月各一次 稳定性试验 ：三个月考核一次，然后每半年一次

二、中药制剂稳定性考察内容 （三）考察方法 1.留样观察法：样品在正常室温条件下贮存、观察、测定与实际条件一致，结果真实，是常用方法，但比较费时。

二、中药制剂稳定性考察内容 低温法 2.加速试验方法 恒温法 升温法

二、中药制剂稳定性考察内容 （四）结论 1.稳定性试验报送的资料，应包括试验方法、条件、内容、结果、结论、文献资料及相应的图表。 2.试验结果应有文字描述，不能仅用简单的“＋”“－”号或“符合规定”表示。

二、中药制剂稳定性考察内容 （五）注意事项 1. 含量测定方法中，有些化学成分测定的是分解后的产物，如大黄中蒽醌类化合物的测定，在稳定性考察研究中就无法说明制剂在贮存期间是否分解及分解的程度。 2．中药制剂中性状的改变程度目前还没有一个明确的判断标准.要综合其它指标的检测进行判断.

质量分析方案设计 乐脉颗粒的质量分析方案设计 处方组成:丹参、川芎、赤芍、红花、香附 木香、山楂 制法：以上七味，经煎煮、滤过、浓缩至稠膏，与 乳糖流化干燥，制成颗粒。 要求：请设计本品的定性鉴别、检查及含量测定分 析方法

质量分析方案设计 四物合剂的质量分析方案设计 处方组成:当归、川芎、白芍、熟地黄 制法：以上四味，经适宜提取、浓缩、加水混匀， 制成合剂。 要求：请设计本品的定性鉴别、检查及含量测定分 析方法

质量分析方案设计 护肝片的质量分析方案设计 处方组成:柴胡、茵陈、板蓝根、五味子、猪胆粉、 绿豆 制法：以上六味，经适宜煎煮、滤过、浓缩、干燥、粉碎、 混匀， 制颗粒、压制成片，包糖衣，即得。 要求：请设计本品的定性鉴别、检查及含量测定分 析方法