第 十 二 章 甾 类 药 物 Steroid Drugs 1

1932~1939年间，从腺体中获得雄酮（estrone 1932年）、雌二醇（estradiol 1932年）、睾酮（testosterone 1935年）及皮质酮（corticosterone 1939年）等的纯品结晶，之后阐明了其化学结构，从此开创了甾体化学和甾体药物化学的新领域。随后，又有许多重大的成就，发明用薯芋皂甙(diosgenin)为原料进行半合成生产甾体药物，使生产规模扩大，成本降低。发现肾上腺皮质激素治疗风湿性关节炎及其在免疫调节上的重要价值，使甾体药物成为医院中不可缺少的药物。甾体口服避孕药的研究成功，使人类生育控制达到了新水平。其中18-甲基炔诺孕酮用全合成方法制得，从而摆脱了完全依靠天然来源的状况，开创了甾体全合成的新局面。

一、甾体化合物 （一）、基本碳架 C D A B 甾 四环脂烃化合物 环戊烷骈多氢菲的母核

一、甾体化合物 （二）、甾体母核 雌甾烷 甾烷

一、甾体化合物 （二）、甾体母核 孕甾烷 雄甾烷

一、甾体化合物 （二）、甾体母核 胆烷 胆甾烷

一、甾体化合物 （三）、甾体母核的编号 22 21 23 26 20 18 12 17 24 25 11 13 19 16 27 1 9 14 2 15 10 8 3 5 7 4 6

甲睾酮（Methyltestosterone） 一、甾体化合物 （四）、实键与虚键 基团以实线相连，表示在环平面的前方，称β型 基团以虚线相连，表示在环平面的后方，称α型 甲睾酮（Methyltestosterone） 17α-甲基-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮

一、甾体化合物 （四）、实键与虚键 雌二醇（Estradiol） 雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇

一、甾体化合物 （五）、甾体化合物构象 正系 5β 别系 5α 粪甾烷系 胆甾烷系

一、甾体化合物 （五）、甾体化合物构象 正系 5β（ea稠合）

一、甾体化合物 （五）、甾体化合物构象 别系 5 α （ee稠合）

二、甾体药物 甾体激素是一类重要的内分泌激素，在机体的发育、生殖、体内平衡等方面有广泛作用。 甾体激素：性激素+肾上腺皮质激素

二、甾体药物 甾类激素： 雄性激素及同化激素 雌性激素 孕激素 肾上腺皮质激素 甾类药物： 甾体激素+类似物 女性激素

二、甾体药物 （一）、雌激素 最早被发现的甾体激素； 天然雌激素有：雌酚酮、雌二醇、雌三醇 作为激素替代疗法(HRT)，可用于治疗女性更年期综合症、骨质疏松等； 作为口服避孕药 对预防放射线损伤、对脂质的代谢都有十分有利的作用。 可分为：a)甾体雌激素 b)非甾体雌激素

（一）、雌激素 雌酚酮 (Estrone) 雌二醇(Estrodiol) 雌三醇(Estrotriol)

雌二醇 结构改造：estradiol有极强的生物活性，11-8~11-10mol/L的浓度对靶器官即能表现出活性。因而，以estradiol为先导物的结构改造的主要目的往往不是为了提高活性，而是为了使用方便，如能够口服，或长效，或其他的专一用途。

（一）、雌激素 a)甾体雌激素 苯甲酸雌二醇(Estrodiol benzoate) 为前体药物； 不能口服， 能在植物油中溶解制成长效针剂。

（一）、雌激素 a)甾体雌激素 炔雌醇 (Ethinylestradiol) 增大了空间位阻，以减少在体内相关酶作用下氧化或羟基化的可能性（代谢减慢）； 能口服，

（一）、雌激素 b)非甾体雌激素 己烯雌酚 (Diethylstilbestrol) 反式有效，顺式无效； 与雌二醇的分子长度和宽度极为相似，活性相近； 价格便宜，临床上作为雌二醇的替代品广泛使用。

抗雌激素类药 雌激素拮抗剂主要用于纠正生育过程和与雌激素相关的乳腺癌。可分为三种：1）阻抗型雌激素；2）抗雌激素；3）芳香酶抑制剂。主要介绍后2种。 抗雌激素类药通过与雌激素受体产生强而持久的结合，得到的药物-受体复合物不能进入靶细胞的核，不能与染色体适当结合产生雌激素效应，从而达到拮抗雌激素的作用。

乳腺癌是一种雌激素依赖性肿瘤，研究发现在许多乳腺癌患者的体内发现了ER高表达。他莫昔芬 (Tamoxifen)的靶器官是乳腺，它对乳腺中的雌激素受体具有较大的亲和力，对卵巢雌激素受体亲和力却很小，故主要用于雌激素依赖性乳腺癌的治疗。雷洛昔芬(Raloxifen) ，1998年以商品名Evista首先在美国上市，它对卵巢、乳腺雌激素受体均有拮抗作用，但对骨骼雌激素受体则产生激动作用，主要用于绝经后妇女骨质疏松症和更年期综合征的治疗。 他莫昔芬 雷洛昔芬

由于不同抗雌激素类药物对不同靶器官选择性的差异，导致了对雌激素受体亚型的研究，目前已经发现雌激素受体有两种亚型：α-雌激素受体和β-雌激素受体（ERα和ERβ），这一发现将促进抗雌激素药物的研究和发展。 他莫昔酚等药物对雌激素受体往往具有双向调节作用, 可对不同组织表现出选择性激动或拮抗活性。这一发现为选择性雌激素受体调节药物( selective estrogen receptor modulators, SERMs)的开发开辟了新的途径，并成为一新的研究热点。

芳香酶能选择性地催化雌激素合成的最后一步——雄激素转化成雌激素。抑制芳香酶，能在不影响其他甾体激素生物合成的情况下，专一性地降低雌激素水平，因此，芳香酶抑制剂是一类很好的治疗雌激素依赖性乳腺癌的药物，并能纠正生育过程。

法曲唑 阿那曲唑 来曲唑 伊西美坦

法曲唑 法曲唑（Fadrozole）由瑞士Ciba-Geigy（汽巴嘉基）公司开发，1995年首次在日本上市，为非甾体可逆性的口服芳香酶抑制剂。本品为外消旋体，左旋体活性为右旋体的130倍。

阿那曲唑 阿那曲唑（Anastrozole）由德国Zeneca（捷利康）公司开发，1995年首次在英国上市，为强效和高选择性的非甾体芳香酶抑制剂，耐受性好，对绝经后晚期乳腺癌的有效率为25%~30%。

来曲唑 来曲唑（Letrozole）是Novartis公司开发的新一代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，1996年首次在英国上市。它通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用，用于晚期乳腺癌的治疗。

伊西美坦（Exemestane）是意大利Pharmacia & Upjion公司开发的甾体类芳香化酶抑制剂，

（二）、雄性激素及同化激素 雄性活性 雄激素具有两方面的活性 蛋白同化活性 雄性活性: 主要指维持雄性生殖器官的发育及促进第二副性征形成的作用。 同化活性: 促进蛋白质的合成代谢，减少蛋白质的分解代谢，促使肌肉发达、体重增加，促使钙磷元素在骨组织中的沉积，加速骨的钙化，促进组织的新生和肉芽的形成等生理作用。

1. 雄性激素 睾丸素（睾酮）(Testosterone) 1935年，David从公牛睾丸中分离出； 1. 雄性激素 睾丸素（睾酮）(Testosterone) 1935年，David从公牛睾丸中分离出； 主要由睾丸间质细胞分泌，同时肾上腺皮质、卵巢和胎盘也有少量分泌； 易在消化道被破坏，口服无效。

1. 雄性激素 （1）17位羟基酯化 丙酸睾酮（Testosterone Propinate） 增加脂溶性； 减慢代谢速度； 延长疗效。

1. 雄性激素 （2）17a位引入取代基 甲基睾丸素（Methyltestoslerone） 使2°醇转变为3°醇，醇不易被氧化； 1. 雄性激素 （2）17a位引入取代基 甲基睾丸素（Methyltestoslerone） 使2°醇转变为3°醇，醇不易被氧化； 增加了空间位阻，使代谢比较困难； 具口服活性，舌下给药更有效。

雄性激素拮抗剂 雄性激素拮抗剂主要有2种类型：雄性激素受体拮抗剂（抗雄激素）和雄性激素生物合成抑制剂。主要介绍后者。 睾酮进入靶细胞后，在5α-还原酶的作用下转化为活性极强的二氢睾酮，它是雄激素的活性形式。选择性地抑制5α-还原酶，能有效地降低二氢睾酮浓度，产生雄激素拮抗作用。非那雄胺（Finasteride）是很强的5α-还原酶抑制剂，它通过抑制5α-还原酶，阻止体内睾酮还原为二氢睾酮，临床用于治疗良性前列腺增生。

非那雄胺

2、同化激素 1）2位引入取代基 羟甲烯龙（康复龙） 为甲基睾丸素的结构改造物； 同化活性为甲基睾丸素的3倍多； 雄性活性仅为甲基睾丸素1/2。

2、同化激素 2）10位去甲基 苯丙酸诺龙（Nandrolone Phenylpropionate） C10去甲基后雄性活性降低，蛋白同化活性相对增强； 常制成注射剂供肌注使用； 临床上用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、手术前后、早产儿、儿童发育不良等疾病的治疗。

2、同化激素 3）对A环进行改造 去氢甲睾酮（Methadienone，美雄酮，大力补） 有较强蛋白同化活性。

黄体酮(Progesterone) （三）、孕激素和甾体避孕药 1. 孕激素 1934年从雌猪卵巢中分离出活性物质黄体酮， 促进子宫及乳腺发育，维持性周期，保持怀孕等； 临床用于先兆性流产和习惯性流产、月经不调等； 口服经体内迅速代谢而失活，一般采用注射给药 。

（三）、孕激素和甾体避孕药 1. 孕激素 a. 睾丸酮类 妊娠素(Ethisterone，乙炔睾丸酮) 第一个上市的口服有效的孕激素药；

（三）、孕激素和甾体避孕药 1. 孕激素 a. 睾丸酮类 炔诺酮(Norethindrone) 去掉妊娠素分子中19位的甲基； 孕激素活性为妊娠素的5倍； 口服有效。

（三）、孕激素和甾体避孕药 1. 孕激素 a. 睾丸酮类 左炔诺孕酮（Levonorgestrel） 炔诺酮18位增加一个甲基； 活性是炔诺酮的5~10倍； 左旋体为活性成份。

（三）、孕激素和甾体避孕药 1. 孕激素 b. 黄体酮类 甲孕酮（Medroxyprogesterone） 在黄体酮分子中17α位引入乙酰氧基，具口服活性； 在C6上引入甲基，不仅可提高分子的脂溶性，延长药物作用时间，还可明显增强其孕激素活性。

（三）、孕激素和甾体避孕药 2.甾体避孕药 抑制排卵 分类: 抗着床 抗早孕 主要成份： 雌激素 孕激素 雌激素 + 孕激素

（三）、孕激素和甾体避孕药 2.甾体避孕药 双炔失碳酯（Anorethindrane dipropionate） 影响子宫内膜的发育，具有抗着床作用

（三）、孕激素和甾体避孕药 2.甾体避孕药 米非司酮（Mifepristone） 为孕激素拮抗剂； 在妊娠早期可诱发流产，来达到避孕的目的。

甲基炔诺酮 双炔失碳酯 米非司酮

（四）、肾上腺皮质激素 肾上腺髓质分泌儿茶酚胺； 皮质合成肾上腺皮质激素； 按功能可将肾上腺皮质激素分为糖皮质激素和盐皮质激素。

（四）、肾上腺皮质激素 盐皮质激素、糖皮质激素 盐皮质激素：调节机体水、盐代谢，维持电解质平衡。 糖皮质激素：与糖、脂肪、蛋白质代谢及生长发育密切相关。治疗肾上腺皮质功能紊乱及自身免疫性疾病。如：肾病性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎，支气管哮喘、药物性皮炎、感染性疾病，休克，器官移植的排异反应等。

（四）、肾上腺皮质激素 可的松（Cortisone） 氢化可的松（Hydrocortisone） 天然的糖皮质激素的代表； 具有保钠排钾的副作用，可引起浮肿。 结构改造目标：1）延长作用时间，2）增强其糖皮质活性，3）减少水钠潴留的副作用。

（四）、肾上腺皮质激素 1. △1,2衍生物 氢化泼尼松（Prednisolone, 泼尼松龙） 抗炎活性增加4倍； 副作用未明显减少。

（四）、肾上腺皮质激素 2. 6α 及9α 氟化 醋酸氟（肤）轻松(Fluocinonid Acetate) 2. 6α 及9α 氟化 醋酸氟（肤）轻松(Fluocinonid Acetate) 抗炎活性为氢化可的松的100倍； 由于钠潴留活性也大幅度增加，仅作为外用。

（四）、肾上腺皮质激素 3. 16、17位引入甲基及羟基 地塞米松（Dexamethasone） 3. 16、17位引入甲基及羟基 地塞米松（Dexamethasone） 抗炎作用比可的松强30倍，糖代谢作用强20~25倍； 基本不引起钠水潴留。

糖皮质激素的作用

　1、抗炎作用： GCS有快速、强大而非特异性的抗炎作用。对各种炎症均有效。在炎症初期，GCS抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿，又抑制白血细胞的浸润和吞噬，而减轻炎症症状。在炎症后期，抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的生成。而减轻疤痕和粘连等炎症后遗症。但须注意，糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御功能，必须同时应用足量有效的抗菌药物，以防炎症扩散和原有病情恶化。

　2、免疫抑制作用： GCS抑制MΦ对抗原的吞噬和处理；促进淋巴细胞的破坏和解体，促其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量；小剂量时主要抑制细胞免疫；大剂量时抑制浆细胞和抗体生成而抑制体液免疫功能。

3、 抗休克作用： 1） 抑制某些炎症因子的产生，减轻全身炎症反应及组织损伤 2） 稳定溶酶体膜，减心肌抑制因子（MDF）的生成，加强心肌收缩力。 3） 抗毒作用，GCS本身为应激激素，可大大提高机体对细菌内毒素的耐受能力，而保护机体渡过危险期而赢得抢救时间。但对细菌外毒素无效。 4）解热作用：GCS可直接抑制体温调节中枢，降低其对致热原的敏感性，又能稳定溶酶体膜而减少内热原的释放，而对严重感染，如败血症、脑膜炎等具有良好退热和改善症状作用 5）降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克。

糖皮质激素的副作用

1、 长期使用大剂量的皮质激素，可以引起水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱： 表现为向心型肥胖、满月面容、多毛、无力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等，临床上称之为库欣综合征。这些症状可以不做特殊治疗，停药后一般会自行逐渐消退，数月或较长时间后可恢复正常。必要时可配用降压、降糖药物，并给予低压、低糖、高蛋白饮食及补钾等对症治疗。因此，有高血压、动脉硬化、肾功能不全及糖尿病的病人，应该适当补充维生素D及钙剂，要慎重应用皮质激素。

2、 诱发或加重感染： 皮质激素有抗炎作用，但不具有抗菌作用，并且能降低机体抗感染能力，使机体的抗病能力下降，利于细菌生长、繁殖和扩散。因此，长期应用皮质激素可诱发感染或使机体内潜在的感染灶扩大或扩散，还可使原来静止的结核灶扩散。在用药过程中应注意病情的变化及是否有诱发感染现象，同时给予抗感染治疗。

3、 诱发或加重消化性溃疡： 糖皮质激素除妨碍组织修复、延缓组织愈合外，还可使胃酸及胃蛋白酶分泌增多，又能减少胃粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，可诱发或加重胃、十二指肠溃疡出血，甚至造成消化道穿孔。

可发生激动、失眠，个别病人可诱发精神病，癫痫病人可诱发癫痫发作。故有精神病倾向病人、精神病人及癫痫者应禁用。 4、 神经症状： 可发生激动、失眠，个别病人可诱发精神病，癫痫病人可诱发癫痫发作。故有精神病倾向病人、精神病人及癫痫者应禁用。

5、 肾上腺皮质萎缩或功能不全： 较长期应用该类药物，由于体内糖皮质激素水平长期高于正常，可引起负反馈作用，而影响下丘脑及垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素，使内源性糖皮质激素分泌减少或导致肾上腺皮质激素功能不全。一旦遇到应激时，如出血、感染，则可出现头晕、恶心、呕吐、低血压、低血糖或发生低血糖昏迷。

6、 反跳现象及停药症状： 长期应用 激素类药物，症状基本控制时，若减量太大或突然停药，原来症状可很快出现或加重，此种现象称为反跳现象。这是因病人对激素产生依赖作用或症状尚未完全被控制所致。处理措施为恢复激素用量，待症状控制后再缓慢减量

本章主要内容 甾体化合物 （一）、基本碳架 （二）、甾体母核 （三）、甾体母核的编号 （四）、实键与虚键 （五）、甾体化合物构象

本章主要内容 雌激素 （一）、天然雌激素 雌酚酮、雌二醇、雌三醇 （二）、甾体雌激素 苯甲酸雌二醇、炔雌醇 （三）、 非甾体雌激素 己烯雌酚

本章主要内容 雄性激素及同化激素 （一）、雄性激素 睾丸素、丙酸睾酮、甲基睾丸素 （二）、同化激素 羟甲烯龙、苯丙酸诺龙 去氢甲睾酮

本章主要内容 孕激素和甾体避孕药 （一）、孕激素 1. 睾丸酮类 2. 黄体酮类 （二）、甾体避孕药 黄体酮 妊娠素、炔诺酮、左炔诺孕酮 甲孕酮 （二）、甾体避孕药 双炔失碳酯、米非司酮

本章主要内容 肾上腺皮质激素 （一）、天然的糖皮质激素 可的松、氢化可的松 （二）、结构改造的糖皮质激素 氢化泼尼松、醋酸氟轻松、地塞米松