國立臺灣大學記者招待會 氟多巴正子掃描 讓兒童「神經母細胞瘤」無所遁形 國立臺灣大學記者招待會 氟多巴正子掃描 讓兒童「神經母細胞瘤」無所遁形 主持人：李嗣涔校長 報告人：曾凱元（臺大醫院核子醫學部主任） 李心予（臺灣大學生命科學系教授） 2013年1月23日

神經母細胞瘤好發於嬰幼兒 臺灣每年約有 30位新診斷個案， 其中近半數曾於 臺大醫院接受治療 資料來源：全國癌症登記資料庫 台灣兒童癌症發生率之流行病學特徵研究 (陳詠宸, 2007)

30% 經常多處轉移，威脅病童生命 多數病患診斷時 就有腫瘤轉移， 治療成效不佳 壓迫脊髓 影響交感神經 包覆血管 入侵肝臟 Figure 1. Clinical Presentations of Neuroblastoma. Neuroblastoma is a childhood cancer that is diagnosed at a median age of about 17 months. Tumors can arise anywhere along the sympathetic nervous system, with the majority occurring in the adrenal medulla. Primary tumors in the neck or upper chest can cause Horner's syndrome (ptosis, miosis, and anhidrosis). Tumors along the spinal column can expand through the intraforaminal spaces and cause cord compression, with resulting paralysis. Although many lower-stage neuroblastomas are encapsulated and can be surgically excised with little chance of complications, higher-stage tumors often infiltrate local organ structures, surround critical nerves and vessels such as the celiac axis, and are largely unresectable at the time of diagnosis. Neuroblastomas typically metastasize to regional lymph nodes and to the bone marrow by means of the hematopoietic system. Tumor cells metastatic to marrow can infiltrate cortical bone. Neuroblastomas also can metastasize to the liver, most notably in patients with stage 4S tumors, in whom involvement can be extensive; however, transient and complete regression often occurs with no intervention other than supportive care. 入侵肝臟 1歲以上的轉移性 神經母細胞瘤， 五年存活率約為 多源發於 腎上線 30% 轉移至骨髓 Maris JM. N Engl J Med 2010;362:2202-2211. 統計資料來源：中華民國兒童癌症基金會 (陳榮隆, 2010)

臺大跨校性神經母細胞瘤研究團隊 提升神經母細胞瘤之研究水準 改善神經母細胞瘤病童的治療成績與照護品質

台大跨校神經母細胞瘤研究團隊成員 臨床醫學 基礎與轉譯醫學 台大小兒血液腫瘤科: 林東燦主任 林凱信教授 周獻堂醫師 台大小兒血液腫瘤科: 林東燦主任 林凱信教授 周獻堂醫師 盧孟佑醫師 楊永立醫師 張修豪醫師 劉彥麟醫師 台大小兒外科: 許文明醫師 台大核醫部: 曾凱元主任 台大影醫部: 彭信逢醫師 台大病理部: 鄭永銘醫師 台大婦產部: 謝豐舟教授 台大護理系: 李雅玲副教授 陳曉玲護理師 基礎與轉譯醫學 台大生命科學系: 李心予教授 阮雪芬教授 台大解剖所: 黃敏銓教授 台大醫技系: 胡忠怡助理教授 核能研究所: 沈立漢副所長 羅彩月研究員 中研院細生所: 廖永豐副研究員 國衛院分醫所: 黃秀芬研究員 陽明分醫所: 蔡有光教授 成大分醫所: 張玲教授 高雄長庚外科: 莊錦豪教授 基因轉殖鼠核心實驗室: 游益興博士

團隊大事記 2005-12 團隊試行運作 2006-11 團隊正式成立 2007-10 整合式門診及病友會成立 2009-10 於SIOP國際醫學會獲獎 2010-06 獲國科會補助參ANR 國際會議，榮獲3項ANR國際大獎 以及2項美國SNM研究獎 Highlight 整合門診; +成為世界性病友會推薦top 40 醫院 2011-06 榮獲美國SNM研究獎 2012-06 病友協會正式於內政部登記

研究、得獎之外–衷心無縫的服務 整合式門診 病友會 全年無休的網路 聯繫管道 24小時電話 諮詢服務

優異的成效 實施多科整合照護前後的平均存活時間： 實施多科整合照護前後的醫療品質： 實施前（17人）：3年8個月 實施後（31人）：4年6個月 多科整合實施後，平均存活期增加了10個月 實施多科整合照護前後的醫療品質： 手術相關併發症：36%  5% （P值 = 0.025） 需實行腎臟切除的比例：29%  0%（P值 = 0.019）

團隊大事記 2005-12 團隊試行運作 2006-11 團隊正式成立 2007-10 整合式門診及病友會成立 2009-10 於SIOP國際醫學會獲獎 2010-06 獲國科會補助參ANR 國際會議，榮獲3項ANR國際大獎 以及2項美國SNM研究獎 Highlight 整合門診; +成為世界性病友會推薦top 40 醫院 2011-06 榮獲美國SNM研究獎 2012-06 病友協會正式於內政部登記

ANR國際會議 “ANR” 為世界兒童神經母細胞瘤最重要的研究會議 於1985年於美國費城由艾凡醫師（Dr. Audrey Evans）成立 為 Advances in Neuroblastoma Research 的縮寫 於1985年於美國費城由艾凡醫師（Dr. Audrey Evans）成立 艾凡醫師同時也是美國「麥當勞叔叔兒童之家」創始人之一 1996年開始固定每兩年舉辦一次

第一次有歐,美,日以外國家在ANR得獎 ANR 創辦人特別獎 曾凱元、盧孟佑 最佳臨床研究壁報獎 劉彥麟 最佳基礎研究壁報獎 許文明 中川原 章 教授 日本千葉癌症中心院長 Dr. Evans 美國費城兒童醫院 2010.6.25 ANR 創辦人特別獎 曾凱元、盧孟佑 最佳臨床研究壁報獎 劉彥麟 最佳基礎研究壁報獎 許文明

研究成果發表於 國際頂尖醫學影像期刊（2013年1月） （神經母細胞瘤的氟多巴正子掃描特徵） 今天的記者招待會希望報告臺大跨校性神經母細胞瘤研究團隊的最新臨床與轉譯醫學研究成果，今年一月刊登在國際影像醫學排行第一名的核子醫學期刊尚。 Journal of Nuclear Medicine 2013; 54:42–49 <<核子醫學期刊>> 醫學影像類期刊中，國際排名第一 (1/116)

現有的神經母細胞瘤影像診斷 如何讓腫瘤無所遁形？ 解剖影像: （無法判定腫瘤活性） - 超音波 - 電腦斷層 - 核磁共振 傳統功能性影像: - 碘-123-MIBG掃描 : 為現行診斷標準，但藥物供應不穩定，許多國家（包括台灣）取得不易

氟多巴（18F-FDOPA）正子掃描 在神經母細胞瘤的應用 氟多巴進入腫瘤細胞後，會受到AADC酵素所代謝並累積在細胞內。正子掃描便是利用此原理，捕捉具專一性的腫瘤影像。 去氧葡萄糖 Ilias et al.: Trends Endocrinol Metab 2005;16(2):66-72

目前已完成50個腫瘤檢體組織病理學與配對影像資料的分析 氟多巴正子掃描(FDOPA PET) 臺大是全世界第一個針對神經母細胞瘤進行 氟多巴正子掃描的醫院 (Tzen, SNM 2007) 2008–2011年間，於臺大醫院收案55人 氟多巴正子造影202人次，MIBG掃描80人次 目前已完成50個腫瘤檢體組織病理學與配對影像資料的分析 組織病理切片 分子影像訊號 基因表現分析

氟多巴偵測原發與轉移病灶 顱骨轉移 右大腿骨轉移 5歲男生發病時，腹腔內有碩大的 腫瘤病灶（圖中標示 “T” 者） 9歲男生於追蹤時發現疾病復發

氟多巴正子掃描更敏感、更精確、且反映腫瘤生物特性 影像檢查 精確度 MIBG核醫掃描 78% FDOPA正子掃描 96% FDG正子掃描 83%

氟多巴訊號與AADC酵素表現量 顯著相關 腫瘤數 = 15 P 值 = 0.01 相關係數 ρ = 0.89 分子生物與影像醫學之間進行連結 腫瘤的氟多巴影像訊號愈強時，其AADC酵素表現量也愈高

氟多巴正子造影將列為神經母細胞瘤 臨床影像診斷標準（Guidelines） 國際組織建議的 標準影像檢查： 胸部X光片 電腦斷層或磁核共振 碘-123-MIBG掃描 FDG正子掃描 （當MIBG無訊號時） 由於氟多巴正子造影之精確度更高，未來將增列於臨床影像診斷標準 影像診斷流程圖： 氟多巴正子造影 Brissie et al., Radiol 2011;261(1):243-57

結 論 透過多科共同參與臨床照護與研究，可大幅改善兒童癌症的治療成效。 結 論 透過多科共同參與臨床照護與研究，可大幅改善兒童癌症的治療成效。 氟多巴正子掃描提供神經母細胞瘤更精確之診斷，今年將透過衛生署正子放射同位素調製查核，可正式用於臨床分期與追蹤。 臺大跨校研究團隊透過此項研究成果，期待對臺灣及全世界的病童做出更多實質貢獻。 結合氟多巴分子影像與基因體醫學，應可預測、追蹤治療成效，以應用於新藥研發，對全世界的病童做出貢獻。

感謝聆聽、敬請指教！

 ≥1歲且無轉移  <1歲嬰兒  ≥1歲且診斷時已有轉移 多數神經母細胞瘤病患治療成效不佳 資料來源：中華民國兒童癌症基金會 (陳榮隆, 2010)

2009 年國際小兒腫瘤醫學會 最佳臨床研究論文獎 (Chang et al., Clin Cancer Res, 2010)

2010 年第 57 屆全美核子醫學年會 一般臨床專業組壁報第一及二名

2011年第 58 屆全美核子醫學年會 Majd-Gilday兒科影像青年研究獎

團隊發表論文 Hsu WM et al: Ann Oncol 2005; 16: 314 - 321. Hsu WM et al: Int J Cancer. 2005;113:920-927. Hsu WM et al: Clin Cancer Res 2008;14:6237-45. Wang CH et al: Nanotechnology 2009;20:315101. Chang HH et al: Clin Cancer Res 2010:16:4411-20. Hsu WM et al: Am J Pathol 2011;79:1394-404. Chen ST et al: Cancer Sci 2011;102:2191-8. Shih YY et al: PLoS One 2011;6:e26236. Hsu WM et al: Ann Surg Oncol 2006;13:238-44.. Lee YL et al: Oncol Nurs Forum 2009;36:E20-30. Lu MY et al: J Nucl Med 2013;54:42-9. Liao YF et al: Mol Pharmacol 2007;71:588-601. Tung YT et al: Neuroscience Letters 2008;440:38-43. Kuo LH et al: Mol Biol Cell 2008;19:4201-12. Tung YT et al: Cell Mol Neurobiol 2010;30:795-86. Kapoor A et al: J Alzheimers Dis 2010;22:423-42. Huang TC et al: FEBS Letter 2011;585:3582-6. Shih YY et al:J Mol Neurosci 2012;47:571-81. Chang HH et al: J Formos Med Assoc 2010;109:555-7. Weng WC et al: J Formos Med Assoc 2011;110:428-37. Liao YF et al: In Hiroyuki Shimada (ed.): Neuroblastoma- Present and Future. InTech, Feb. 2012. Translational Clinical Basic Review Book

氟多巴正子掃描臨床試驗– 臺大是全世界第一個針對神經母細胞瘤 進行氟多巴正子掃描的醫院 (Tzen, SNM 2007) 國際INSS分期: 2008–2011年間，於臺大醫院收案55人 （MIBG掃描80人次, 氟多巴正子造影202人次） MYCN 致癌基因異常: 已無腫瘤、僅追蹤者 未納入分析（21人） 分析同時有氟多巴影像與病理切片的50個腫瘤 （34人，年齡0.2–8.6歲，平均2.8歲，男女比20:14） 腫瘤組織病理學: MIBG掃描 （18個腫瘤） 氟多巴正子 （50個腫瘤 FDG正子 （46個腫瘤） AADC基因 （15個腫瘤） 同時比較三種影像（17個腫瘤）

氟多巴正子掃描 可呈現高精確度的腫瘤影像 MIBG掃描 氟多巴正子造影 FDG正子造影 Brain Basal ganglia Nasopharynx Nasopharynx Growth plates Salivary glands Thymus Heart Heart GB Kidney Kidney UB UB Liver UB Urine Urine Muscles

氟多巴正子掃描更敏感、更精確、且反映腫瘤生物特性 MIBG 核醫掃描 氟多巴 正子掃描 FDG 敏感度 75% 98% 87% 特異性 100% 88% 63% 精確度 78% 96% 83%

未來研究方向：以分子影像結合基因體醫學評估治療成效