磁共振波谱（MRS）临床应用：优化、质量控制 和理解 Nigel Davies Lead MRI Physicist University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust Email: nigel.davies@nhs.net

概要 MRS原理 MRS方法综述 MRS临床应用综述 MRS的局限性和陷阱 MRS优化 质量保证、质量控制和标准化 MRS量化及理解 高场磁共振证实 分类器和决策辅助系统（DSS） 未来的发展

磁共振成像 & 波谱 MR 成像 MR 波谱

MRS原理 将MR信号作为非空间频率编码的频率函数来分析 特定分子的波谱图形取决于它的化学属性 分解谱线可以提供关于组织的生物化学和代谢物的信息 提高的敏感性和特异性 改善的诊断及组织特性描述 4

MRS原理：共振原子核选择 核 相对丰度 磁共振敏感性 1H 99.98% 100% 31P 6.6% 13C 1.1% 0.016% 19F 83% 17O 0.04% 0.029%

MRS原理：分子间的相互作用 化学位移 J-耦合 成键电子的磁屏蔽引起的拉曼频率位移  化学特性 分子内自旋-自旋相互作用引起的调制 引起谱峰“分裂”  双峰, 三峰 etc. 谱线外观取决于TE （e.g. Lactate） 6

MRS原理：化学位移 B0 O Beff = B0-Bsh 拉曼频率： 化学环境决定Beff Bsh 电子屏蔽 （谱峰频移  B0） 感应电流 （楞次定律） 电子 “云” 拉曼频率：  =  Beff 化学环境决定Beff 电子屏蔽 （谱峰频移  B0） 自旋-自旋交互作用 （谱峰分裂 vs TE & B0） Beff = B0-Bsh

MRS原理： J-耦合 H2 C H1 分子： 质子自旋核 能级 R2 R3 R4 R5 ∆1-δ ∆2-δ ∆1+δ ∆2+δ B0 波谱： ∆1 ∆2 2δ 频率 ()

N-Acetyl Aspartate (NAA) MRS原理：谱线理解 Creatine (Cr) N-Acetyl Aspartate (NAA) Choline (Cho) 峰下面积（代谢物浓度 × 对应质子的数目) 与B0无关的频率度量，以TMSP为参考频率 （ppm = 百万分之一） Decreasing shielding, Increasing frequency (ppm)

MRS方法：概述 空间定位 单体素MRS 点解析波谱（PRESS） 2D & 3D MRSI 相位编码PRESS 快速自旋谱成像 质子回波平面谱成像（PEPSI） 螺旋MRSI 水抑制 波谱后处理及分析

MRS方法：1D PRESS 90° 180° 180° RF Tx TE TE1/2 Gz Gx Gy RF Rx

方法：单体素 MRS 标准方案 PRESS 序列： TE 30ms，TR 1500ms 尺寸为(1.5 cm)3-(2 cm)3的 体素放置于肿瘤增强或肿 瘤实体 NSA 128 – 256 频带宽度1 Hz每点 未进行水抑制的谱线， 作为内部浓度参照

MRS方法：2D PRESS

MRS方法：2D MRSI 相位编码PRESS 空间分辨率 ~ 1cm3 耗时长 VOI放置的位置很关键 有限的覆盖 采用椭圆形k空间快门 VOI放置的位置很关键 有限的覆盖 脂质混淆 → 采用容积外饱和带

MRS方法：全脑 3D PEPSI 3D 高分辨代谢物成像 NAA Cr Cho Lip+Lac DLPFC BG CG Tumor Th Hip

MRS方法：水抑制 代谢物信号数量级小于水信号 – 需要抑制

MRS方法：水抑制（CHESS） 化学位移选择（CHESS）选择性抑制水信号，但是不抑制代谢物信号 包含 T1 过滤器 抑制因子 ~50000 如果必要，在时域后处理中进行额外的水信号抑制 采集水信号进行涡流校正及作为代谢物绝对浓度度量的参照

MRS方法：分析 在线分析 – 扫描仪的软件 离线分析 jMRUI (ref) LCModel (Provencher Magn Res Med 1994) TARQUIN (Wilson et al Magn Res Med ) 多参数分析 模式识别 (ref) 诊断/分类器 (ref) 决策辅助系统 INTERPRET (ref) eTUMOUR (ref)

MRS：临床应用概述 肿瘤 脑 心脏（31P）Beer M & Heyne et al. Eur Radiol 2004 & 2006 脑（1H, 31P）Tate et al. NMR Biomed 2006 前列腺（1H）Squillaci et al. J Exp Clin Cancer Res 2005 乳腺（1H）Bolan et al, Tse et al. Breast Cancer Res 2005, 2006 脑 癫痫（1H，31P）Kuzniecky. Neuroimaging Clin N Am 2004 多发性硬化（1H）Gonzalez-Toledo et al. Neurol Res 2006 新生婴儿窒息（1H）Brissaud et al. Paediatric Radiol 2005 代谢紊乱 Cecil KM. Neuroimaging Clin N Am 2006 心脏（31P）Beer M & Heyne et al. Eur Radiol 2004 & 2006 肝脏（1H，31P）Khan et al. Liver Int. 2005 肾脏（31P）Niekisch et al. Transplantation 2004 肌肉（31P）Bendahan et al. Rev Neurol 2006 药物代谢动力学（31P，19F）Payne et al. Magn Reson Med 2000,

MRS：在脑肿瘤中的临床应用 1 诊断 （Pruel et al，Nature Medicine 2（3）：323-325） 决策辅助系统： INTERPRET (Ref) eTUMOUR (Garcia-Gomez MAGMA 2008) 预后 （Lac+Lip）与GBM预后差有关 (Sarawathy S et al, J Neurooncol 2009)  tCr 预测WHO II型预后/恶性转移（Hattingen E et al, Neurorad. 2008）

MRS：在脑肿瘤中的临床应用 2 发展 / 响应的早期诊断  mI 幕上 LGG（Harris et al, Eur J Cancer 2008）  (Cho, Lip, Lac)， Cr：治疗失败的4周前GBM（Sankar et al. J Neurooncol 2008） 治疗方案（个性化） GBM：Cho/NAA > 2 = post-RT恢复位置的早期指标（Laprie A et al, Int J Radiat Biol Phys 2008） 优化的放射治疗剂量 肿瘤遗传学 & 治疗反应预测 神经胶质瘤中IDH1 & IDH2变异  “肿瘤-代谢物” 2-Hyroxyglutarate (2HG)

MRS：临床效用 “MRS是很有潜力的技术… ...而且永远是!” 实现MRS在临床实践的前景 需要专门的物理师 关于实践技巧、窍门、陷阱的知识 信号采集的监管 训练 对分析、报告的支持 与其他先进的MRI方法结合 临床情境的深入知识

MRS：局限性和陷阱 描述 SVS 2D/3D   低代谢物浓度（信噪比 vs 时间） 低空间对比度 vs 长采集时间 病变异质性引起的采样误差 容积外污染（e.g. 脂质，PSF，失真） 化学位移移位伪影 有限覆盖 / 谱分辨率（B0异质性） 频移引起的水抑制伪影 谱峰重叠（谱分辨率：B0 vs 屏蔽） 运动（尤其在脑外） 缺乏标准 / 扫描仪之间的兼容性 量化和理解（数据传递 / 格式）

MRS局限性：B0场不均匀 覆盖范围和质量取决于B0 均匀性 依赖于位置，比如额叶和颞叶内侧均匀性差 金属 / 出血 / 钙化的存在会增添更多麻烦 B0 图 T2-加权图 B0 变化大（谱线宽） B0变化小 （谱线窄）

MRS局限性：污染 低分辨率和不好的点扩散函数（PSF） 导致信号定位差 来自感兴趣区外的污染 （尤其是头皮脂质） 2D 和 3D MRSI更糟糕

MRS局限性：化学位移偏置 场强更高更糟糕 单体素MRS相对代谢物的偏置 代谢物成像和比值中的边缘伪影 Choline 激活容积 NAA

MRS局限性：分析和理解 检查波谱质量 后处理算法 检查代谢物成像中的错误： 取决于峰值拟合算法 谨防伪影（尤其边缘 / 拐角处） 检查潜在的谱线 相对还是绝对色标？ 检查与MRI的一致性

MRS：优化概述 优化波谱覆盖、空间完整性和谱分辨率 标准化及QA 改进特异性和可理解性：优化或改变TE 提高单位时间的信噪比 优化体素和网格放置 优化用于体积外抑制的饱和带 优化匀场算法和方法 标准化及QA 改进特异性和可理解性：优化或改变TE 提高单位时间的信噪比 更高磁场强度（i.e. 3 T及更高…） 多通道射频线圈和信号数字化 超极化（e.g. DNP） 提高空间分辨率减少波谱采集时间 并行成像，turbo-MRSI, PEPSI 运动校正：动态相位校正、监测

MRS优化：手动匀场

MRS优化：手动匀场

MRS优化：回波时间（TE） TE 30ms TE 135ms 更平稳的“基线” 更容易解读 Lactate的鉴别 大分子和脂质 重叠信号

MRS优化：1.5 T vs 3 T N=7 (BG/PWM) SNR/t (~30%) 线宽 /ppm 代谢物量化误差显著减小 CRLB: 1.5 T CRLB: 3 T N=7 (BG/PWM) SNR/t (~30%) 线宽 /ppm 代谢物量化误差显著减小

质量保证（QA） 目的：必要的常规检查 检查波谱质量（信噪比，线宽，伪影） 度量代谢物量化的精确性 度量时间稳定性和可重复性 度量定位有效性和污染 标准化 QA 使多扫描仪比较成为可能 方法 标准模型 志愿者：不同扫描仪、多个时间点

MRS QA 模型 定位 量化 （准确性和稳定性） 外部圆柱体： Acetate (150mM) 气泡 内部立方体： NAA (12.5mM), Cr (10mM), Cho (3mM), mI (7.5mM), Glu (12.5mM), Lac (5 mM) 内部立方体： Creatine, Lactate (100mM) 外部圆柱体： Acetate (150mM) 气泡

MRS QA：准确性和时间稳定性 球形代谢物模型常规QA度量 西门子 Verio 3T MRI 扫描仪 代谢物量化采用TARQUIN

MRS QA：准确性 vs B0 不均匀 量化精度取决于线宽和拟合 检验：手动改变匀场来改变线宽 TARQUIN 分析 西门子 analysis 5 Hz 10 Hz 20 Hz 5 Hz 10 Hz 30 Hz 20 Hz 40 Hz 50 Hz 30 Hz 40 Hz 50 Hz

MRS QA：准确性 vs B0 不均匀 TARQUIN 代谢物浓度 vs 水的谱线线宽 3T (~0.15 ppm)下，水的谱线线宽 < 20 Hz 时，对大多数代谢物，准确性在 20% 以内 更宽的线宽导致量化时的严重误差

MRS QA：多中心信噪比差异性

MRS QA：多中心线宽差异性 Scanner 1 Scanner 2 Scanner 3 Scanner 4 Scanner 5

MRS QA：定位模型 标准扫描方案，在多个1.5T 和 3T MRI 扫描仪（eTUMOUR project）：扫描仪间差异性 效率 = 来自容积内部的信号 最大容积内部信号 污染 = 来自容积外部的信号 （来自容积外部的信号 + 来自容积内部的信号） GE Phillips Siemens GE Phillips Siemens

MRS QA：分辨率模型 两份琼脂糖胶的隔间中，由不可渗透膜分割的不同代谢物，在波谱中产生了锐利的边缘 NAA (10 mM), Creatine (10 mM) Creatine NAA 界面

MRS QA：3T 扫描仪间比较及在体扫描的可重复性 英国儿童肿瘤及白血病组（CCLG）研究 扫描仪内部及扫描仪之间的可重复性 5名志愿者在5个不同的扫描仪上进行扫描实验，每个志愿者在一个扫描仪上进行重复实验 1个志愿者在2个扫描仪上扫描的例子： 扫描仪 1 (3T) 扫描仪 2 (3T) 扫描仪 2 (3T) 重复实验

MRS QA：3T 扫描仪间比较及在体扫描的可重复性

MRS QA：1.5T 在体扫描可重复性 N=12 健康志愿者 @ 1.5T 比较基线 + 每6个月的间隔 Wiebenga et al, NMR Biomed 2014 N=12 健康志愿者 @ 1.5T 比较基线 + 每6个月的间隔

MRS：质量控制（QC） 对于确保结果的正确解释非常重要 手动 QC：质量上和数量上的标准 自动 QC 优秀：窄线宽，高信噪比，平稳基线及无伪影（e.g. 不良的水抑制，无法解释的谱峰，不良相位调整，头皮脂质污染） 好：只有 2 项上述标准，无伪影 不好：只有 1 项上述标准，可能有少量的伪影 不可接受：伪影及/或其他外部的线宽标准 自动 QC 量化标准，e.g. 基于拟合的信噪比、线宽阈值 模式识别方法，e.g. ICA

MRS QC：自动方法 独立成分分析（ICA） Wright et al Magn Reson Med 2008 Bad spectra Good spectra IC1

MRS：分析和量化概述 量化 波峰检测 峰高比 相对代谢物浓度 扫描仪的处理软件 基于经验 量化 自动拟合 峰下面积比 代谢物绝对浓度 对算法的依赖性 手动方法 e.g. jMRUI 自动方法 LCModel TARQUIN

MRS分析：波谱的线性组合 (谱线基组)

MRS分析：TARQUIN TARQUIN Choline Myo-inositol + Glycine Creatine Lactate (Wilson et al, Magn Reson Med 2010) TARQUIN Here we’re using the TARQUIN software tool developed by Martin Wilson + Greg Reynolds in our group, which is a time-domain fitting method that provides estimations of metabolite concentration, similar to LCModel but with some advantages. One of these advantages is that it has a built-in capability of simulating the basis-set depending on the particular details of the data acquisition, making it ideal for analysing multi-centre data with variations in TE and field strength. Choline Myo-inositol + Glycine Creatine Lactate Lipids NAA Creatine Glu+Gln Taurine

Provencher, Magn Reson Med 1993 MRS分析：LCModel Provencher, Magn Reson Med 1993 -CrCH2 Ins+Gly Cr Ala Tau Glu+Gln Lac+Lipids Gua NAA GPC+PCh

MRS解释：脑化学 Chemical Shift Metabolite Interpretation 0.9 – 1.3 ppm Lipids Necrosis, apoptosis 1.3 ppm Lactate Anaerobic glycolosis 2.02 ppm NAA Neuronal marker 2.2 – 2.4 ppm Glu, Gln, GABA Neurotransmitters 3.03, 3.9 ppm Cr + PCr Energy metabolism 3.22 ppm Total choline Cell membranes, proliferation 3.35ppm Taurine Brain development, neuroprotection 3.6 ppm myo-Inositol Osmolyte, glial cell marker 3.55 ppm Glycine Marker of malignancy?

MRS 解释：校验及功能 对代谢物指定的证实 模型 组织样本：高分辨魔角旋转核磁共振 (HR-MAS) 代谢物功能和与疾病过程的相关性 基于文献的理解 代谢物通路和基因分析 肿瘤衍生的细胞系实验 受控制的条件 药物反应

Henry Wellcome Building of Biomolecular NMR 高场磁共振波谱 Henry Wellcome Building of Biomolecular NMR Bruker 500 MHz 谱仪

代谢物指定的证实 Cr tCho Lac Lipids myo-Ins s-Ins Gln, Glu ?

在体MRS vs 活组织检查HR-MAS 体外HR-MAS 在体MRS PCh 成神经管细胞瘤

结果：在体MRS vs 体外HR-MAS Total Choline (Tcho) Creatine (Cr) P<0.001 P<0.05 Total Choline (Tcho) Creatine (Cr) n.s. P<0.001 N-acetyl aspartate (NAA) Glutamate + Glutamine (Glx) 56

结果：在体MRS vs 体外HR-MAS myo-Inositol (m-Ins) P<0.05 P<0.01 myo-Inositol (m-Ins) myo-Inositol + Glycine (m-Ins+Gly) P<0.001 P<0.001 Lactate (Lac) Taurine (Tau) 57

更长时间的顺铂照射时，脂质信号检测增强 1.3ppm 2.02ppm 1.6ppm 2.8ppm 2.2ppm 5.4ppm 多不饱和脂肪酸 (PUFA) 饱和脂肪酸 From fatty acyl chains neutral lipids mainly TG 2.02 2.8 2.2 1.6 1.3 5.4 顺铂照射12, 24, 48 或 72h， BT4C细胞的波谱

MRS 分析：设计分类器 N = 35（均为小脑肿瘤）Davies et al NMR in biomed 2008 星形细胞瘤 室管膜（细胞）瘤 成神经管细胞瘤 对照 诊断准确率 94% Davies et al NMR Biomed 2008

MRS分析：多中心分类器 4 centres, 7 scanners 髓母细胞瘤(n=42) 室管膜细胞瘤(n=10) Sim Gill, PhD Thesis, University of Birmingham 2013 4 centres, 7 scanners Linear discriminant 1 Linear discriminant 2 髓母细胞瘤(n=42) 室管膜细胞瘤(n=10) 毛细胞性星形细胞瘤(n=35) 95% 分类准确性 （后验概率 > 80%）

MRS理解：决策支持系统（DSS）

MRS理解：DSS准确性 准确性 ~ 91% 3/33 不准确： 2 例退行发育的室 管膜细胞瘤 1 例具有非常不常 见的特征的成神经 准确性 ~ 91% 3/33 不准确： 2 例退行发育的室 管膜细胞瘤 1 例具有非常不常 见的特征的成神经 管细胞瘤 一些病例分类正确，但是估计出的可信度较低

MRS解释：MRS的附加值

未来的发展 更快 / 更高分辨率，更广覆盖的MRSI 3D PEPSI 紧凑的传感系统 提升的敏感性和代谢物特异性 超极化 (e.g. 13C Lactate imaging)

致谢 Brain Tumour Research Group: Martin Wilson, Simrandip Gill, Jan Novak, Ben Babourina-Brooks, Lara Worthington, Jane Crouch, Rachel Grazier, Prof. Andrew Peet Radiologists: Lesley MacPherson Vijay Sawlani, MRI Physics Group: Stephanie Withey, Rob Flintham, Alimul Chowdhury, James Dicks CCLG FIG: Franklyn Howe, Alan Wright Funding: