单基因遗传病与生化遗传 Single Gene Disorder （2） 井冈山大学医学院 生物学与医学遗传学教研室

先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism） 基因突变所引起的酶的结构改变或合成障碍，都有可能引起某种代谢过程的中断或紊乱。如果这种基因突变恰好发生在生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代，从而使后代产生相应的先天性代谢缺陷（或遗传性酶病（hereditary enzymopathy）。 首先提出“先天性代谢缺陷”概念的Garrod

先天性代谢缺陷的共同规律 酶缺陷与酶活性 底物堆积和产物缺乏 底物分子的大小与性质 临床表型与酶缺陷

先天性代谢缺陷疾病的类型 糖代谢遗传病 氨基酸代谢遗传病 核酸代谢遗传病 脂类代谢遗传病 维生素代谢遗传病 金属代谢遗传病 药物代谢遗传病 ……

一、糖代谢障碍 半乳糖血症（galactosemia） 遗传学 半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷，本病为常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13，发病率约为1/50000 。

半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。 发病机制 半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。

临床表现 主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。

半乳糖血症

诊断 实验室检查 测定酶活性 血和尿中半乳糖浓度 红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量

预防及治疗 确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。 新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。

蚕豆病（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症） 遗传学 X连锁不完全显性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。 分布具有世界性，我国主要分布在长江以南，尤其是广东。

6-p-glucose GSH G6PD 发病机制 G6PD缺陷，导致GSH生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白β链93位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成Heinz小体，红细胞变形能力下降，破坏出现溶血。 蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。

临床表现 常见于10岁以下小儿，1～5岁为发病高峰。进食蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性贫血。

发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后1～2天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发病后1 ～ 2天内就会死亡。

糖原贮积症 （glycogen storage disease，GSD） 遗传学 糖原贮积症是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为Ⅰ～Ⅷ型，多数为常染色体隐性遗传，以Ⅰ型为最常见。

糖原贮积症的几种类型 病 名 OMIM 缺陷的酶 基因定位 症 状 GSD 0 240600 肝糖原合酶 AR,12p12.2 GSD Ⅰa 病 名 OMIM 缺陷的酶 基因定位 症 状 GSD 0 240600 肝糖原合酶 AR,12p12.2 GSD Ⅰa 232200 葡萄糖-6-磷酸酶 AR, 17q21 低血糖血症 GSD Ⅰb 232220 微体葡萄糖-6-磷酸转运 AR, 11q23 巨舌，肌张力减退 GSD Ⅰc 232240 微体磷酸吡咯转运 GSD Ⅱ 232300 α-1，4-葡糖苷酶 AR, 17q25.2 GSD Ⅱb 300257 XR, Xq24 GSD Ⅲ 232400 淀粉-1，6-葡糖苷酶 AR, 1p21 与I型相似 GSD Ⅳ 232500 淀粉-(1,4;1,6)转葡糖苷酶 AR, 3p12 肝脾肿大，肝硬化 GSD Ⅴ 232600 肌磷酸化酶 AR, 11q13 肌无力，肌痉挛 GSD Ⅵ 232700 肝磷酸化酶 AR, 14q21 低血糖症生长迟缓 GSD Ⅶ 232800 肌磷酸果糖激酶 AR, 12q13.3 肌痉挛肌无力肌痛 GSD Ⅷ 306000 磷酸化酶激酶 XR, Xp22.2 轻型低血糖症白内障 GSD Ⅸc 604549 AR

Ⅰ型糖原贮积症： 发病机制 葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾、及肠粘膜等组织中糖原蓄积。 临床表现 患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒。

基因定位于17q25.2，溶酶体内α-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积, 病变累及全身肌肉。 Ⅱ型糖原贮积症： 发病机制 基因定位于17q25.2，溶酶体内α-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积, 病变累及全身肌肉。 临床表现 一般在儿童期即发病，患者因心肌无力、心脏扩大而最终死于心力衰竭。

Ⅱ型糖原贮积症引起心脏扩大

粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS） 发病机制 粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。

遗传学 粘多糖贮积症的几种类型 综合症名 缺 陷 的 酶 基因 遗传 主要症状 MPSⅠ α-艾杜糖醛酸酶 4p16.3 AR MPSⅡ 缺 陷 的 酶 基因 遗传 主要症状 MPSⅠ α-艾杜糖醛酸酶 4p16.3 AR MPSⅡ 磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶 Xq28 XR 智力低下，肝脾肿大，骨骼异常 MSPⅢA 硫酸乙酰肝素硫酸酯酶 17q25.3 神经紊乱肝脾肿大 MSPⅢB N-乙酰α-氨基葡糖苷酸 17q21 MSPⅢC 14 MSPⅢD 12q14 MPSⅣA 硫酸软骨素硫酸酯酶 16q24.3 发育迟缓, 骨骼异常 MPSⅣB MPSⅤ β-半乳糖苷酶 3p21.33 与Hurler相似 MPSⅥ 软骨素-4-硫酸酯酶 5q11 与Huarler相似但症状 MPSⅦ β-葡糖苷酸酶 7q21-11 与Sanfilippl类似

患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除。 临床表现 患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除。 患儿骨骼异常 粘多糖贮积症患儿

常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于12q24.1。 二、氨基酸代谢障碍 苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU） 遗传学 常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于12q24.1。 国外发病率约1/4500～1/100000，我国发病率约为1/16500。

发病机制 PKU患者PAH基因突变使患者肝脏内PAH缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。

临床表现 临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。

PKU患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色

诊断 临床表现 新生儿筛查 尿三氯化铁试验 血氨基酸分析 酶学分析 DNA分析

PKU的分子诊断

治疗 目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。

右1为PKU患者；左1为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。

白化病（albinism） 遗传学 发病机制 酪氨酸酶基因缺陷，遗传方式为AR；致病基因定位于11q14-q21。 患者体内酪氨酸酶酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏。

酪氨酸酶

临床表现 全身白化；视网膜 无色素，畏光。 视网膜无色素 白化病患者

本病呈常染色体隐性遗传， 疾病基因定位于 3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺陷。 尿黑酸尿症(alkaptonuria) 遗传学 本病呈常染色体隐性遗传， 疾病基因定位于 3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺陷。

发病机制 尿黑酸氧化酶

临床表现 病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可变为黑色的物质，这种病症在婴儿期就可表现出来，到成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与软骨外，使关节变性。一般无明显的临床表现，严重时可出现关节炎，并发心脏病。

本病是一种由于次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于 三、核酸代谢障碍 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症 （Lesch-Nyhan sydrome） 遗传学 本病是一种由于次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于 Xp26-p27.2。

发病机制 HGPRT是体内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺陷使黄嘌呤、鸟嘌呤向相应核苷酸的转化受阻，底物在体内堆积，特别是在神经系统中的堆积，进而引起发病。

临床表现 患者一般为男性，出生3～4个月开始出现神经系统症状，激惹不安，烦躁，运动发育迟缓；约1岁后出现舞蹈样手足徐动，肌张力高，下肢呈剪刀样交叉；约2 ～ 3岁起，表现强迫性自我摧残行为，多数智商低于65；患儿精神发育迟滞，强直性大脑性瘫痪。

红细胞、皮肤成纤维细胞测定HGPRT酶活性 测晨尿的尿酸/肌酐比值可作筛选手段 利用羊水细胞检查可行产前诊断

现尚无特殊治疗方法，一般采用口服黄嘌呤氧化酶的抑制剂—别嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸结石和肾脏病损，但不改善神经系统症状。 饮食尽量无嘌呤摄入。

着色性干皮病 （xeroderma pigmentosum， XP） 遗传学 着色性干皮病为常染色体隐性遗传病。由于患者体内缺乏核酸内切酶引起的疾病。本病可分为（XPA-XPG）7型，目前已克隆出XPA、XPB、XPC、XPD的基因，其中XPA定位于9q34.1， XPB定位于2q21。

核酸内切酶缺乏→不能切除由紫外线诱发的嘧啶二聚体（特别是胸腺嘧啶二聚体，T-T）。 发病机制 核酸内切酶缺乏→不能切除由紫外线诱发的嘧啶二聚体（特别是胸腺嘧啶二聚体，T-T）。

临床表现 患者皮肤对阳光过敏，日照后可出现红斑、水肿、色素沉着、干燥、角化过度及萎缩等皮损。有些病人智能落后，感音神经性聋及共济失调。易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统的异常。

着色性干皮病

四、抗胰蛋白酶缺乏症 （α1-antitrypsin ） 遗传学（AR） α1抗胰蛋白酶为糖蛋白 基因定位于14q32.1

发病机制 α1抗胰蛋白酶存在于血浆中，尿液、支气管分泌物等，可抑制血清中多种蛋白酶活性。 α1抗胰蛋白酶缺乏症特征是血清中α1-AT水平下降。

本 章 节 重 点 分子病及遗传性酶病的概念； 镰状红细胞性贫血及发病机制； 地中海贫血及发病机制； 氨基酸代谢病的发病机理。

【复习思考题】 1、从分子遗传学角度说明镰形红细胞贫血及α地中海贫血、β地中海贫血发生的机制及特点。 2、苯丙酮尿症，白化病的发病机理分别是什么？ 何为血红蛋白病？血红蛋白病如何分类？