老年糖尿病患者用药策略探讨 国家老年医学中心 北京医院内分泌科 潘琦

内 容 权衡利弊 合理用药 老年糖尿病的特点影响降糖药物选择 老年糖尿病患者用药策略探讨

老年糖尿病：人数巨大的患者群体 中国60岁及以上老年人口已达1.85亿人3中 20%以上为糖尿病患者，即3700多万 老年糖尿病患病率逐年走高1,2 中国60岁及以上老年人口已达1.85亿人3中 20%以上为糖尿病患者，即3700多万 注：老年糖尿病是指年龄>60岁的糖尿病患者（西方国家>65岁），包括60岁以前诊断和60岁以后诊断为糖尿病者1 1.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南2010. 2. Yang W,et al. N Engl J Med. 2010 Mar 25;362(12):1090-101. 3. http://www.chinanews.com/gn/2012/02-29/3707700.shtml

老年糖尿病患者的特点使其治疗与管理 成为一个棘手的问题 餐后血糖升高为主1 血糖波动大2 疾病特点 常合并多种疾病3 器官功能减退，如肾功能4、心功能5 合并症 老年糖尿病患者 低血糖风险较高6 对低血糖感知能力弱；对严重低血糖耐受力差7 低血糖 Jia WP.Diabetologia,2007 ;50(2):286-292. GREGORY A. et al. DIABETES CARE, 2001:24(9):1614-19 陈素芳等.中华老年医学杂志 .2011;30(07):  569-573 中国老年学杂志.2009;(15):1872-1873. 赵林双等. 中国慢性病预防与控制. 2006;14(3):157-159. Matyka K et al. Diabetes Care.1997;20(2):135-141 Cea-Calvo L,et al. Cardiovasc Diabetol. 2006 Nov 3;5:23.

国内外权威指南/共识给临床带来指引 综合评估 细分患者 “四早”原则 个体化血糖 控制目标 临床综合 管理策略 早预防 早诊断 早治疗 治疗方案的制定应基于综合评估结果，患者划分有助于治疗方案的制定更有针对性、更符合个体情况、更重视安全性 老年患者实际情况差异很大，应在全面评估的基础上，遵循个体化的原则，选择不同的控制标准 重视基础治疗 合理选择降糖药物 多因素干预 兼顾合并症管理 早预防 早诊断 早治疗 早达标 中国老年学会老年医学会老年内分泌代谢专业委员会,).中华内科杂志.2014;53(3):243-251. IDF, Managing older people with typte 2 diabetes global guideline 2013 J Am Geriatr Soc. 2012 Dec;60(12):2342-56. doi: 10.1111/jgs.12035. Epub 2012 Oct 25

合理选择降糖药物是老年糖尿病管理的重要环节 餐后血糖升高为主，血糖波动大 低血糖风险高 肾功能减退，易导致药物蓄积 用药复杂，药物相互作用危险更大 合并症多，心血管疾病风险显著升高 致残致死率高

老年糖尿病的疾病特点影响药物的选择 老年患者可能罹患多种疾病，服用多种药物，药物间相互作用以及肝肾功能逐渐减退可能增加药物不良反应发生的风险。 2013年版中国2型糖尿病防治指南 在老年患者中处方治疗需要考虑在病理生理学，药代动力学和药效学方面年龄相关的变化 2013年IDF老年糖尿病指南 降糖治疗的选择需要基于患者类型与药物自身的属性 影响药物选择的属性包括：低血糖风险、体重增加风险、方便性、价格以及对心脏、肝脏、肾脏疾病的安全 2013年AACE糖尿病管理路径 2013年版中国2型糖尿病防治指南 IDF, Managing older people with typte 2 diabetes global guideline 2013 Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.

老年糖尿病患者更容易发生低血糖 P<0.05 P<0.05 一项调查研究显示，与非老年患者相比，老年患者更容易发生低血糖，差异具有显著意义 无症状性低血糖：患 者 最 低 血 糖 值 在 ≤ 3. 9 ｍ ｍ ｏ ｌ / Ｌ且 ≥2 . 8 ｍ ｍ ｏ ｌ / Ｌ 之间未出现低血糖症状 , 判定为 1 次无症状 低血糖症 , 不予以医源性干预 选取近3个月有低血糖症史的接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者, 分为老年组(≥ 60岁,n=240)和非老年组(<60 岁,n=238), 用 动态血糖监测系统(CGMS)监测血糖频率，探讨老年T2DM患者低血糖的发生频率及特点 中国老年学杂志.2009;(15):1872-1873.

严重低血糖明显增加CV风险 低血糖CV风险更低 低血糖CV风险更高 前瞻性研究 ADVANCE 2010 VADT 2011 汇总：P=0.10 回顾性研究 风险比（95% CI） 风险比（95% CI） 3.45(2.34-5.08) 1.88(1.03-3.43) 2.67(1.48-4.80) Johnston 2011 Zhao 2012 Rathmann 2012 Hsu 2012 汇总：P=0.03 1.79(1.69-1.89) 2.00(1.63-2.45) 1.60(1.13-2.26) 2.26(1.93-2.65) 1.93(1.68-2.21) 合计：P=0.002 2.05(1.74-2.42) 1 2 低血糖CV风险更低 低血糖CV风险更高 一项Meta分析，汇总6项RCT研究，纳入903,510例患者，定量评估T2DM患者严重低血糖和心血管疾病风险的关联。 CV：心血管；T2DM：2型糖尿病；RCT：随机对照试验 Goto A, et al. BMJ. 2013 Jul 29;347: f4533.

老年糖尿病患者心血管疾病患病率高 利用1997-2005年美国国民健康访问调查(NHIS)的数据，评估年龄≥35岁的糖尿病患者的心脏疾病、卒中、其他心血管疾 病的患病情况。 NHIS：National Health Interview Survey, United States * 心脑血管疾病：包括冠心病、心绞痛、心肌梗死、任何其他心脏病、卒中 CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2007 Nov 2;56(43):1129-32.

老年糖尿病患者伴心功能不全比例高 对9591例被诊断为T2DM患者的住院和门诊电子病历，与9156例年龄和性别匹配的在诊断为充血性心衰前无糖尿病的患 者进行比较，评估在有或无T2DM的患者中充血性心衰的患病率和发病率。 GREGORY A. et al. DIABETES CARE, 2001:24(9):1614-19

老年糖尿病患者伴肾功能不全比例高 RICARHD研究是一项多中心、横截面研究，对2339例年龄＞55岁，高血压和2型糖尿病确诊6个月以上的门诊患者进行 分析，以了解心脏和肾脏受损的患病率，及与存在确诊心血管疾病之间的相关性。 Cea-Calvo L,et al. Cardiovasc Diabetol. 2006 Nov 3;5:23.

内 容 权衡利弊 合理用药 老年糖尿病的特点影响降糖药物选择 老年糖尿病患者用药策略探讨

选择降糖药的原则：平衡风险-获益 老年前患糖尿病的患者合并大血管、微血管病变的比例远高于老年后患糖尿病患者，这部分患者胰岛细胞功能多很差，平常血糖波动幅度大，如长期未能得到良好管理和治疗，会存在不同程度的脏器功能损害，在治疗选择上要充分考虑到可能对降糖药应用的影响。特别是防止严重低血糖的发生。 安全且合适的降糖药对于老年糖尿病患者至关重要。其重点是达到血糖水平，预防和减少糖尿病相关的血管并发症，并最大限度地减少低血糖风险 选择药物时应考虑费用和风险-获益比 中国老年学会老年医学会老年内分泌代谢专业委员会,).中华内科杂志.2014;53(3):243-251 IDF, Managing older people with typte 2 diabetes global guideline 2013.

糖尿病治疗药物不良反应概览 糖尿病治疗药物简介 较少的不良反应或获益 慎重使用 可能存在不良反应 二甲双胍 DPP-4 抑制剂 GLP-1RA TZD 糖苷酶 COLSVL BCR-QR SU 格列奈类 胰岛素 SGLT-2 PRAML 低血糖 中性 中度/重度 轻度 中重度 体重 稍减少 减少 增加 肾功能 3B，4，5期禁忌使用 CrCl＜30禁用艾塞那肽 可加重体液潴留 更多低血糖风险 &体液潴留 感染 胃肠道 不良反应 中度 轻微 充血性 心力衰竭 CVD 获益 安全 ？ 骨质 中度骨质疏松 骨质疏松 较少的不良反应或获益 慎重使用 可能存在不良反应 AACE Consensus Statement.ENDOCRINE PRACTICE Vol 19 (Suppl 2) May/June 2013 .

老年糖尿病患者的血糖变化特点影响药物的选择 中国老年学会老年医学会老年内分泌代谢专业委员会,).中华内科杂志.2014;53(3):243-251

*P ＜0.05,**P ＜ 0.01,***P ＜0.001为男性与女性总患病率差异 老年糖尿病患者的餐后血糖升高明显 单纯空腹高血糖 空腹血糖及餐后血糖均高 单纯餐后高血糖 *P ＜0.05,**P ＜ 0.01,***P ＜0.001为男性与女性总患病率差异 糖代谢异常患病率（%） 10 20 30 40 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 男性 ** *** * 女性 10 20 30 40 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 ** *** * . 年龄（岁） 年龄（岁） The DECODE Study Group.Diabetes Care January 2003 vol. 26 no. 1 61-69.

刺激胰岛素的分泌、抑制胰高糖素的分泌、延缓胃排空以及增加饱腹感 外源性补充胰岛素，模拟正常的生理性的胰岛素反应 指南推荐的降餐后血糖的药物 α-糖苷酶抑制剂： 延缓肠道碳水化合物吸收 DPP-4抑制剂和 GLP-1激动剂： 刺激胰岛素的分泌、抑制胰高糖素的分泌、延缓胃排空以及增加饱腹感 格列奈类和 短效磺脲类药物 刺激胰腺β细胞快速短暂地分泌胰岛素 速效和预混人胰岛素/胰岛素类似物 外源性补充胰岛素，模拟正常的生理性的胰岛素反应 2011年IDF全球餐后血糖指南 www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf‎

针对老年糖尿病患者特点 基于老年糖尿病的疾病特点平衡风险-获益 基于老年糖尿病的血糖变化特点选择针对性强的药物 老年糖尿病患者的 一线降糖治疗药物

2013年AACE糖尿病管理路径： 根据患者基线A1c水平分层进行血糖管理 Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.

2013年IDF老年糖尿病指南： 老年糖尿病患者降糖治疗流程 生活方式干预 一线治疗药物 二甲双胍 磺脲 DPP-4抑制剂 双胍 （若不是一线用药） 改变口服药或者使用基础或预混胰岛素 GLP-1受体激动剂 或 基础+餐时胰岛素 基础胰岛素或预混胰岛素 二线治疗药物，在一线治疗基础上加用 三线治疗药物 后续治疗药物 α-糖苷酶抑制剂*或 格列奈类或 胰岛素或 SGLT2抑制剂或 噻唑烷二酮类 GLP-1受体激动剂或 主要治疗途径 备选治疗途径 其他治疗途径 *如阿卡波糖等 IDF, Managing older people with typte 2 diabetes global guideline 2013

2013年中国老年糖尿病诊疗共识： 老年2型糖尿病降血糖药物治疗路径 生 活 方 式 管 理 图1.老年2型糖尿病降血糖药物治疗路径 主选药物 备选药物 单药和/或联合治疗 联合治疗为主 >7.0% 二甲双胍 α-糖苷酶抑制剂 DPP-4抑制剂 GLP-1受体激动剂 基础胰岛素 速效胰岛素 短效胰岛素 预混胰岛素 格列酮类 胰岛素促泌剂 基础用药 二线用药 三线用药 多次胰岛素注射 速效胰岛素+基础胰岛素 短效胰岛素+基础胰岛素 或 生活方式管理 中国老年学会老年医学会老年内分泌代谢专业委员会,).中华内科杂志.2014;53(3):243-251.

√ 现有常用降糖药物——二甲双胍 指南 一线药物 获益 风险 2013年AACE糖尿病管理路径 较少的低血糖风险 较低的费用 强效降糖 较高的胃肠道不良反应 意料外的体重下降 肾功能受损减量，严重者禁用 禁用于肝功能不全、心力衰竭、缺氧或接受大手术的患者，以避免乳酸酸中毒的发生 影像学检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍 2013年IDF老年糖尿病指南 2013年中国老年糖尿病诊疗共识 IGarber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36. DF, Managing older people with typte 2 diabetes global guideline 2013 中国老年学会老年医学会老年内分泌代谢专业委员会,).中华内科杂志.2014;53(3):243-251.

× √ 现有常用降糖药物——磺脲类药物 指南 一线药物 获益 风险 2013年AACE糖尿病管理路径 临床应用经验多 强效降低A1c 价格相对便宜 低血糖风险较大，与其他非胰岛素类药物相比，具有最高的严重低血糖风险 中度增加体重 2013年IDF老年糖尿病指南 √ 2013年中国老年糖尿病诊疗共识 IGarber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36. DF, Managing older people with typte 2 diabetes global guideline 2013 中国老年学会老年医学会老年内分泌代谢专业委员会,).中华内科杂志.2014;53(3):243-251.

× √ 现有常用降糖药物——胰岛素 指南 一线药物 获益 风险 2013年AACE糖尿病管理路径 品种较多，可根据老年患者具体血糖变化情况选用 由于老年人群的特殊性，在使用胰岛素前应该认真考虑低血糖的风险 会导致体重增加 视力或者手部灵活性问题可能是一些老年人使用胰岛素治疗的障碍 治疗负担大：胰岛素笔价格较高；需要更多的血糖监测 2013年IDF老年糖尿病指南 √ 2013年中国老年糖尿病诊疗共识 IGarber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36. DF, Managing older people with typte 2 diabetes global guideline 2013 中国老年学会老年医学会老年内分泌代谢专业委员会,).中华内科杂志.2014;53(3):243-251.

√ 现有常用降糖药物——α-糖苷酶抑制剂 指南 一线药物 获益 风险 2013年AACE糖尿病管理路径 主要降低餐后血糖，对于以糖水化合物为主要能量来源的老年糖尿病患者更为适合 低血糖风险小，单独服用本类药物通常不会发生低血糖 较低的费用 该类药物95%以上在肠道水解后排出，不增加肝肾代谢负担 胃肠道不良反应 2013年IDF老年糖尿病指南 2013年中国老年糖尿病诊疗共识 伏格列波糖对α-淀粉 酶抑制作用较弱4， 胃肠道不良反应发生 率低5； 在治疗剂量下，伏格 列波糖不吸收入血6， 安全性高 IGarber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36. DF, Managing older people with typte 2 diabetes global guideline 2013 中国老年学会老年医学会老年内分泌代谢专业委员会,).中华内科杂志.2014;53(3):243-251. 小高　裕之（武田薬品）.日本栄養・食糧学会誌(1992)45, 27 醫藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番号： 873969）.2012年2月改訂第5版. 倍欣®说明书.

√ 无 现有常用降糖药物——DPP-4抑制剂 指南 一线药物 获益 风险 2013年AACE糖尿病管理路径 主要降低餐后血糖 低血糖风险小 不增加体重 无胃肠道不良反应 可安全用于肾功能不全患者 无 2013年IDF老年糖尿病指南 2013年中国老年糖尿病诊疗共识 IGarber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36. DF, Managing older people with typte 2 diabetes global guideline 2013 中国老年学会老年医学会老年内分泌代谢专业委员会,).中华内科杂志.2014;53(3):243-251.

肠促胰素类药物的心血管终点研究备受期待 阿格列汀是首批被大型研究——EXAMINE研究验证其心血管（包括心衰）安全性的降糖药物： 类别 实验组 对照组 研究 (NCT 编号) 设计 研究人群 计划 样本量 预期 结束 DPP-4 酶抑制剂 沙格列汀 安慰剂 SAVOR-TIMI 53 优效性 非劣效 >40岁、2型糖尿病患者 HbA1c ≥6.5%. 心血管疾病高风险-确定的心血管疾病或多重危险因素 16500 2013 完成 西格列汀 OAD单药或联合治疗±胰岛素 TECOS ＞50岁、2型糖尿病患者 服用稳定剂量降糖药包括胰岛素，糖化血红蛋白 6.5%-8.0% 有心血管病史 14000 2014 阿格列汀 EXAMINE >18岁、2型糖尿病患者 随机分组前15-90天诊断急性冠状动脉综合征 5400 利格列汀 格列美脲 CAROLINA 血管疾病，血管疾病相关终末器官损害，≥70岁或≥2个CV危险因素 6000 2018 CARMELINA HbA1c ≥6.5%且≤10.0%. 高心血管事件风险：蛋白尿（微量或大量）和既往大血管疾病史；UACR定义的肾功能损害 8300 GLP-1 受体 激动剂 利拉鲁肽 LEADER ≥50岁；既往CV、脑血管、外周血管疾病或慢性肾衰竭、慢性心衰 ≥60岁、合并以上情况或特定的CV高危因素 8754 2016 艾塞那肽 EXSCEL 2型糖尿病患者 9500 2017 阿格列汀是首批被大型研究——EXAMINE研究验证其心血管（包括心衰）安全性的降糖药物： 不增加CV死亡和全因死亡风险 不增加主要不良心血管事件（CV死亡，非致死性心梗和卒中） 不增加心衰住院率

总 结 老年糖尿病患者日益增多，其疾病特殊性使治疗与管理成为 一个棘手的问题 国外指南及中国最新老年糖尿病诊疗共识为临床实践提供了 指引，为老年糖尿病用药带来启示 合理选择降糖药物应充分考虑老年糖尿病的特点，平衡风险- 获益： 基于老年患者低血糖风险高、合并症多的特点，安全性是老年患者选择 理想降糖药物的重要权衡指标 在指南推荐的老年糖尿病患者一线降糖药物中： DPP-4抑制剂拥有全面的安全性，对于老年患者有更多的获益； α-糖苷酶抑制剂总体安全性良好，可通过剂量优化和选择对α-淀粉酶抑制作用较弱、不 吸收入血的药物，从而避免其唯一的“短板”——胃肠道不良事件