临床疗效和疾病预后 研究 西安交通大学

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临床疗效评价和疾病预后研究都是对疾病进行干预，即为临床试验。 临床试验为流行病学实验的一种。 西安交通大学

流行病学实验 定义：流行病学实验是将人群随机分为实验和对照两组，以研究者所控制的措施给予实验组的人群之后，随访并比较两组人群的结果，以判断措施效果。 目的： 评价治疗及预防措施效果 验证病因假设 西安交通大学

临床试验、现场实验和社区试验 的基本特征比较 西安交通大学

第一节 临床疗效研究 clinical trial 西安交通大学

临床试验的分类 非随机对照试验（N-RCT)：是指对照组没有随机分配，或未设对照组的方法 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）：将对象随机分为试验组和对照组，分别接受试验措施和对照措施，随访并比较两组人群结果。以判断措施结果。 非随机对照试验（N-RCT)：是指对照组没有随机分配，或未设对照组的方法 西安交通大学

目的 评价临床治疗、保健措施的效果； 临床干预措施实施后，预测疾病的结局。 西安交通大学

临床实验设计的科学原则 随机的原则 对照的原则 盲法的原则 重复的原则 西安交通大学

临床试验的意义 影响结果的因素多、复杂；有效是相对的。 药理试验或动物试验后，得出的结论不能直接应用于人；小范围一般性的人体试验结果与人群大范围应用还有距离。 无严格的科学的评价，很难得出准确的结论。如贸然行事会造成严重的后果。 西安交通大学

Example 1：在冠状动脉手术研究中，780名冠心病病人（有轻度或中度恒定心绞痛，或无心绞痛但三星期以前有明确的心肌梗塞病史）随机接受冠状动脉搭桥术或保守的药物疗法。经5年的随访，两组的总死亡率和冠心病死亡专率均无差别。提出：如此病人应进行保守的药物疗法，推迟手术时间，当症状严重危及生命时再手术。 西安交通大学

Example 2：William Halsted（被看作美国外科手术之父）本世纪早期提出了治疗乳腺癌的手术方法——乳腺彻底切除（radical mastectomy）。这基于他的临床实践和印象（除了切除肿瘤、乳腺外，还切除周围淋巴结和肌肉可减少转移的机会）。随后几十年，该方法被看作治疗乳腺癌的标准方法。直到70年代，在医学界才有人考虑是否较少范围的切除可有一样的效果。80年代中期，有两个临床实验显示：彻底切除和较有限的切除转移率和5年死亡率非常接近。 西安交通大学

N 随机对照实验的设计与分析 M Ne m + A R B EM eM Em em 采用随机分组的方法，将符合要求的试验对象分配到试验组和对照组，在一致的条件或环境下同步地观察试验效应，比较分析结果。 m + N Ne R B A M em eM Em EM 西安交通大学

实验对象的选择 依据目的确定目标人群——结论推及的范围 依据具体情况、疾病分布确定实际人群 为保证充足的、可供分析的结果应选“高危”人群。 如阿司匹林减少心血管疾病死亡研究中选40岁以上，近几年有“强烈”临床表现的病人。 西安交通大学

实验人群的确定 是否愿意——说明情况（有益和可能存在的风险） 是否符合要求： 明确诊断标准。 划入与排除标准：应考虑①病人是否已发生了试验期望的终点；②是否符合研究的目的；③有无禁忌症。 西安交通大学

按顺序纳入 受试者应能获得健康效益 应获得受试者的知情同意书 选择依从者为试验对象。 选能完成试验者。因观察期可能较长，参加者应能完成试验。 西安交通大学

样本大小 样本量大小直接影响着观察到结果（终点）的数量，要保证观察到足够分析用的结果数量，就必需有较大的样本。但并不是样本越大越好：一方面是人力、物力的问题；另一方面是样本过大会造成各个环节工作的不细致，给试验质量控制带来困难。 西安交通大学

需要多少病人参加试验？ 实验的主要目的 主要疗效指标 主要数据处理分析方法 要求检出的最小疗效差别 其他（可利用的病人术、经费、伦理、等） 西安交通大学

估计样本大小的决定因素 事件（终点）在试验对象中的发生率（计数资料）； 试验组和对照组比较数值差异的大小； 检验的显著性水平α和检验效力（把握度）1-β； 单侧检验或双侧检验。 西安交通大学

计数资料——两组率的比较 pc对照组发生率，p1试验组发生率 p=(pc+p1)/2 zα为α水平相应的标准正态差，zβ为β水平相应的标准正态差 q=(1-p) N为一组的样本量 西安交通大学

计量资料——两组均数的比较 σ为估计的标准差 适当增加样本量，保证获取充足的结果和分组分析的需要。 西安交通大学

分组方法 确定了试验人群后，要进行分组——处理组。试验组和对照组。试验组也可分若干个亚组（不同剂量组）。 分组应遵循随机原则，进行随机分组（random allocation）。保证每个试验对象有同等的机会。 西安交通大学

随机分组 Randomized Allocation 每一实验单位都有同等的机会被分配到任一组中, 分组过程及结果不受人为因素的干扰和影响。 每个受试者进入各组的机会均等 各种非处理因素在比较组间的分布基本均衡 资料统计分析方面的考虑　　 西安交通大学

简单随机分组的步骤 确定抽样单位 Sampling Unit 确定抽样表 Sampling Frame 确定分组数及分组方法 选择抽样方法（随机数字表法） - 确定随机数字表的读数起始点 - 确定随机数字表的读数方向  按以上规定的方法分配研究对象 西安交通大学

氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性尿道感染的临床研究 中华传染病杂志 1997;15(4):214 西安交通大学

设置对照 Controlled Observation 比较研究是临床试验的重要方法，为了说明某种处理的疗效和安全性，必须提供可靠的比较基准。 抵消非处理因素的干扰 消除自发性变化的影响 - 提供比较与参照的基准，突出处理的净效应 西安交通大学

设置对照应有明确的目的 西安交通大学

对照的类型 -阳性药物对照 Active Control 安慰剂对照 Placebo Control 交叉对照 crossover control 空白对照 No - Treatment Control 剂量组对照 Dose - response Control 西安交通大学

安慰剂 Placebo 安慰剂是指感官性状与实验药物完全相 同，但不含实验药物有效成分的制剂。 使用安慰剂的目的主要是为了避免主观 偏见和心理暗示对研究结果的影响。 西安交通大学

Example：抗高血压药物降压效果的交叉试验 西安交通大学

盲法观察 Blinding (Masking) 是临床实验中十分重要的设计原则和质量控制措施。所谓盲法观察即不让受试者、相关研究工作人员知晓受试者的分组和接受干预措施的具体状态，以避免他们的行为或决定对信息测量、反馈及效果评价等的干扰和影响 - 保证测量的一致性 - 避免测量过程中的主观干扰 西安交通大学

临床实验的盲法 西安交通大学

盲法的实施 用盲法对受试者随机编码，随机分组 药物编码分配、包装 保存盲底文件，准备应急信件 分次揭盲： 第一次：实验中止，数据录入锁定后，公布分组情况 第二次：数据分析完成，总结报告形成后，公布处理内容 西安交通大学

试验结果的分析和解释 分析的基本方法是相关指标的计算，以及组间相关率或均数的比较。 除效应指标的分析外，副反应的分析也是重要的内容。 在下结论前，也应考虑机会（chance）、偏倚（bias）和混杂（confounding）的解释。 西安交通大学

定性疗效 qualitative responses 实验效应的判断标准: 定性疗效 qualitative responses 简便 但可能损失大量细节信息，影响研究的效率 两级分类 有效（无效）；缓解（未缓解） 淋 巴 瘤： 四周以内所有肿块消失 心肌梗塞： 存活一年以上 高 血 压： 四周以内血压降至160/90以下 肺 结 核： X 线检查有明显改善 多级分类 淋巴细胞性淋巴瘤的化疗 完全缓解： 部分缓解： 无 变 化： 病情进展： 病灶完全消失 病灶总面积有50%缩小，无新病灶出现 病灶总面积缩小不足50%，或增大不足25% 病灶总面积增大25%，或有新病灶出现 西安交通大学

定量疗效 quantitative responses 能充分利用实测信息，准确性高 应尽可能与基线数据进行比较：差值 = 治疗后-治疗前 比值 = 治疗后/治疗前 4 Vit D 预防婴儿低钙血症实验（mg/dl） WHVP-FHVP (kPa) 3 2 心得安组 2.5 – 1.8 kPa 安慰剂组 2.5 – 2.4 kPa 1 Cokburm 1980 前 后 前 后 心得安和安慰剂治疗前后病人肝静脉压的变化 (加压肝静脉压 – 自由肝静脉压） Lebrec 1980 西安交通大学

复发时间 time of relapse 从实施治疗开始到某一特定事件出现的时间 易受失访偏倚的影响 属存活数据，须用相应的统计方法进行处理 无病生存率% 噻替派组 179 例 安慰剂组 169 例 手术后时间（月） 原发性乳癌术后使用 噻替派与安慰剂的无病生存期 西安交通大学

应对全部试验对象进行分析 全部试验对象均应进行分析。不能随意去处不依从者或依从性差者。 长时间的试验，完全依从的仅是一部分。 失访和不依从的去除，都影响样本的代表性和随机分组的意义。 长时间的试验，完全依从的仅是一部分。 应对试验对象的依从性有一个客观的估计。组间依从性有无差别。 西安交通大学

对失访原因进行分析，是否与研究结果直接相关。Example：1970年Fields所做的双侧颈动脉狭窄外科与内科治疗的随机试验 西安交通大学

Fields在文章中说明167个病人在分到内科和外科时，因不能随访，故只分析了151人。但未分析的16个病人经调查，均系在刚入院时死亡或发生卒中而未进入分析。这16个病人中的15个分配到外科；而其中5个死亡，另10个在手术中或手术后发生卒中。除去这16例，则外科治疗显得较有成效；但计入这16例，则外科治疗与内科治疗在统计学上看来无显著差别了。 西安交通大学

实验性研究中的问题 效果与实际有效 试验对象选依从好的，并特别关心的，而实际应用时情况不同，实际有效与效果不同。在试验对象中取得较好的效果，并不等于该治疗方法在人群中实际推广时能获得同样的结果。 广泛不依从或依从性难以提高的试验，应考虑实际应用的可行性。 西安交通大学

临床试验中对受试者的保护 双盲法的伦理问题 对照设置的伦理问题 西安交通大学

临床试验的伦理学问题 在流行病学实验研究工作中，研究者必须遵循下列基本的伦理学原则： ①知情同意原则：研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果，这就是知情同意（ informed consent）。 西安交通大学

临床试验的伦理学问题 ②有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。 ③公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。 西安交通大学

流行病学实验偏倚的控制 ㈠排除(exclusions) ㈡退出（withdrawal） 1.不合格（ineligibility） 2.不依从（noncompliance） 3.失访（loss to follow-up） 西安交通大学

思考题： 临床试验与前瞻性队列研究有何异同点？ 如何理解临床试验的原则？ 西安交通大学

第二节 疾病预后研究 预后(prognosis)是对疾病结局的概率预测，也就是对发病后疾病未来过程的一种预先估计。疾病的预后不仅是简单的治愈及死亡，尚包括并发症、致残、恶化、复发、缓解、迁延、存活期限(如五年存活率)及生存质量等病情发生某种变化或达到新的稳定状态等情况。 西安交通大学

预后研究的评价原则 被研究对象是否都处于疾病的早期或处于疾病的同一阶段 研究对象的来源是否作了详细叙述 是否随访了全部纳入的病例 观察预后的终点 判断结局是否采用了盲法 西安交通大学

预后因素的研究方法 研究对象选择 常用评价指标 治愈率、缓解率、复发率。 常用评价指标 治愈率、缓解率、复发率。 生存分析 用生存率分析的方法来描述疾病的预后．可以知道随访过程中各时刻病人死亡或生存的可能性，这就提供了更多的预后信息。 西安交通大学

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常见偏倚及控制 失访偏倚 迁移性偏倚 零点偏倚 集合偏倚 测量偏倚 随机化 限制 配比 分层 多因素分析 西安交通大学

大家辛苦了 西安交通大学