苯丙酮尿症 (Phenylketonuria,PKU) 华中科技大学 同济医学院 林汉华

概述 发病机制 临床表现 实验室检查 治疗 预防

概述 发病机制 临床表现 实验室检查 治疗 预防

为常染色体隐性遗传病 我国发病率1/16500 生化基础：肝脏苯丙氨酸代谢途径 　　　　　酶缺陷导致苯丙氨酸代 　　　　　谢障碍　

后果：①体内苯丙氨酸及旁路代谢产物大 量堆积，损伤神经系统； ②大量苯丙酮酸及代谢产物苯乙酸、 　　　　苯乳酸从尿中排出； 临床表现：智力低下、癫痫发作和色素减少；

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发病机制 苯丙氨酸是人体八种必须氨基酸之一。正常儿童每日需要苯丙氨酸摄入量为200~500mg，其中1/3合成蛋白质，2/3在肝脏代谢转化为酪氨酸。

苯丙氨酸代谢途径 　经典型PKU（PAH缺乏）发病机制 　非经典型PKU（BH4缺乏）发病机制

苯丙氨酸代谢途径 PAH 酪氨酸 苯丙氨酸 多巴 BH4 黑素 BH4 多巴胺 去甲肾上腺素 肾上腺素 PAH 苯丙氨酸羟化酶 同型香草酸 （从尿中排出） BH4 四氢生物蝶呤

经典型PKU（ PAH缺乏）发病机制 PAH 酪氨酸 苯丙氨酸 多巴 BH4 黑素 BH4 多巴胺 去甲肾上腺素 2羟苯乙酸 苯丙酮酸 苯乳酸 肾上腺素 苯乙酸 同型香草酸 （从尿中排出）

非经典型PKU（ BH4缺乏）发病机制 SR PAH 酪氨酸 苯丙氨酸 多巴 色氨酸 BH4 BH4 黑素 TH TPH BH4 四氢生物蝶呤 4а-甲醇胺 多巴胺 5-羟色胺酸 2羟苯乙酸 苯丙酮酸 苯乳酸 DHPR PCD BH2 去甲肾上腺素 5-羟色胺 SR 原生蝶呤 苯乙酸 6丙酮酰-四氢蝶呤 生物蝶呤 肾上腺素 6-PTS 5-羟基吲哚乙酸 （从尿中排出） 三磷酸二氢新蝶呤 新蝶呤 同型香草酸 （从尿中排出） GTPCH 三磷酸鸟苷(GTP) PCD:蝶呤-4 а-甲醇胺脱水酶 TPH:色氨酸-5-羟化酶 DHPR:二氢蝶呤还原酶 GTPCH:三磷酸鸟苷环化水解酶 PAH:苯丙氨酸羟化酶 SR:黑蝶呤还原酶 6-PTS:6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶 BH2:二氢生物蝶呤 TH:酪氨酸羟化酶 BH4:四氢生物蝶呤

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临床表现 经典型PKU：占95%~99%，出生时可无任何临床表现，通常3~6个月初现症状。重症患儿生后一周可出现症状，如吸吮差，自主运动减少等； 非经典型PKU：占1%~5%，神经系统症状出现早且更为严重；重度6-PTS缺乏症早产率较高，出生体重较低； 未经治疗PKU患者所生子女

经典型PKU临床表现 中枢神经系统症状：小头、智力低下，表情呆滞、语言发育落后、行为异常、多动，1/4可有癫痫发作，肌痉挛，少数肌张力增高或腱反射亢进； 　外貌：毛发、皮肤、虹膜色泽变浅，蓝眼珠，湿疹，尿液汗液散发鼠尿臭味；

非典型PKU临床表现 发病率：占PKU 1%~5% 　神经系统症状：出现早且更为严重，智力严重低下，四肢肌张力增高或减低，手足徐动，震颤，角弓反张，顽固性惊厥发作； 　余症状同经典型PKU。

未经治疗PKU患者所生子女 小头畸形、智力低下、 生长落后、心脏畸形

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实验室检查 PKU典型症状出现后，诊断并不困难，但为时已晚，因一旦出现症状，常表示脑已有不可逆的损害，失去治疗时机。故应强调症状前诊断，即宫内或新生儿期确诊，及时治疗。

新生儿期筛查 酶学诊断 血浆苯丙氨酸浓度测定 尿蝶呤图谱分析 尿筛查 DNA分析 血浆游离氨基酸分析 头颅 CT和MRI 尿液有机酸分析 脑电图

新生儿期筛查 A: Guthrie细菌抑制试验（半定量测定） 喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上晾干，放在含变异枯草杆菌的培养基上培养。 　阳性者（血苯丙氨酸＞0.24mmol/L），宜进一步测定血苯丙氨酸浓度以确诊；

B:串联质谱仪筛查： 　测血苯丙氨酸浓度

酶学诊断 PAH仅存肝细胞，肝活检检测肝细胞内PAH活性， 临床少用． 高苯丙氨酸血症： PAH活性为正常1.5%~34.5%； 　　经典型PKU： PAH活性仅为正常0~4.4%； 高苯丙氨酸血症： PAH活性为正常1.5%~34.5%； 　非经典型PKU：DHPR、6-PTS、GTP-PH等酶活 　　　　　　　　　性的检测可采用外周血红细胞、 　　　　　　　　　白细胞或皮肤成纤维细胞测定。

血浆苯丙氨酸浓度测定 正常血phe浓度为0.06~0.18mmol/L(1~3mg/dL), 若血phe＞1.2mmol/L，可确诊PKU ； 若血phe浓度在0.24~1.2mmol/L之间，行苯丙氨酸负荷试验。 苯丙氨酸负荷试验：口服苯丙氨酸100mg/kg 　　结果判断： 　　　　血phe＞1.2mmol/L，为经典型PKU； 　　　　血phe仍为 0.24~1.2mmol/L，则为高苯丙氨酸血症。

苯丙氨酸负荷试验

血浆苯丙氨酸浓度测定 联合负荷试验：口服L-Phe 100mg/kg，3小时后口服BH4 200mg/kg，分别于0分钟、服Phe后3、7、11小时后各抽血一次测Phe浓度。 结论： 经典型PKU：血浆Phe浓度不受BH4负荷的影响， Phe轻度下降； 非经典型PKU：口服BH4 后Phe明显下降。

尿蝶呤图谱分析 ↑ → ↓ 应用高压液相层析（HPLC）法测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤含量 新蝶呤（Neo） 生物蝶呤（ Bio） N/B BH4 PAH缺乏型（经典型PKU） ↑ → DHPR缺乏型PKU ↓ 6-PTS缺乏型PKU GTPCH缺乏型PKU 应用高压液相层析（HPLC）法测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤含量

尿筛查 对可疑的较大儿童进行初筛，特异性差； 尿三氯化铁试验：新鲜尿液5mL中加入 几滴10%FeCl3； 阳性：反应呈蓝绿色 　　　　　　　　　阳性：反应呈蓝绿色 尿2，4-二硝基甲苯试验（DHPH）试验： 　　　　　　　　　阳性：黄色沉淀 阳性结果示往往为时已晚，失去治疗时机。

DNA分析 应用染色体原位杂交技术 PHA基因定位于21q22-24.1，突变位点达 300种以上，最常位于外显 子7； 　　　　　应用染色体原位杂交技术 PHA基因定位于21q22-24.1，突变位点达 300种以上，最常位于外显 子7； GTP-PH基因定位于14q22.1-22.2； DHPR基因定位于4p15.3； 6-PTS基因定位11 q22.3- 23.3

血浆游离氨基酸分析 氨基酸自动分析仪或高效液相色谱法进行定量分析 清晨空腹采血标本2mL，立即分离血清后置-80℃冰箱保存待检。 　可鉴别其他的氨基酸缺陷，PKU血苯丙氨酸增高。

头颅CT和MRI： 　表现为不同程度脑发育不良，表现为脑皮质萎缩和脑白质脱髓鞘变。

尿有机酸分析 气相/质谱仪分析： 尿标本：清晨首次尿5～10ml，不加任何防腐剂，立即置-20℃冰箱保存待检； 　气相/质谱仪分析： 　尿标本：清晨首次尿5～10ml，不加任何防腐剂，立即置-20℃冰箱保存待检； 　可鉴别其他的 有机酸代谢缺陷，可检出扁桃酸、2-羟基苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸、4-羟基苯乙酸、羟基苯乳酸升高。

脑电图 　80％PKU患儿脑电图异常,表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。

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治疗 PKU为少数可治疗遗传代谢病之一，治疗年龄越小，效果越好（生后三周内治疗可有正常智力）: 低苯丙氨酸饮食 药物

低苯丙氨酸饮食 原则：确定诊断立即停止天然饮食，以限制苯丙氨酸的摄入，为保证儿童正常生长发育需要，可按30～50mg/(kg·d)给予苯丙氨酸。 　低苯丙氨酸奶粉：为PKU婴儿特制奶粉；随访血phe正常后可逐渐引入天然饮食，首选母乳。 　引入其它食物：以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。

控制： 血苯丙氨酸浓度0.12～0.6mmol/L； 低苯丙氨酸饮食控制持续到青春期后； PKUf妇女怀孕前应重新开始低苯丙氨酸饮食直至分娩，避免高苯丙氨酸血症影响胎儿（小头畸形、智力低下）。

　食物中添加支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸 、异亮氨酸），可竞争性抑制苯丙氨酸进入脑，进而降低其对脑细胞的 毒性作用。

药物治疗 BH4缺乏型PKU BH4 2～5mg/(kg·d) 5-羟色氨酸 3～4mg/(kg·d) 　L-DOPA 　3～4mg/(kg·d)

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预防 避免近亲结婚，杂合子之间不宜婚配 产前诊断：有PKU家族史的孕妇产前测羊水蝶呤含量；利用PAH基因的限制性片断长度多态性(RFLP)与PKU的连锁分析 新生儿筛查