晚期非小细胞肺癌的维持治疗 中山大学附属肿瘤医院 赵洪云

患者资料 患者LZW，男，37岁，不嗜烟酒 因“咳嗽、咳痰十余天”于2010年8月24日就诊当地医院，CT发现右下肺 肿物，大小4.6cm*5.6cm，侵犯纵隔胸膜，左腋窝、胃小弯淋巴结， 肝左叶转移瘤 2010.8.29转入我院： 症状：刺激性干咳，不伴发热、胸痛、呼吸困难；无头痛、头晕、呕吐 等； 查体：KPS 90分，生命征稳，皮肤无黄染， 浅表淋巴结（—），右下肺 呼吸音低 完善检查： 支纤镜：（右下叶基底段）低分化腺癌，EGFR(-) 脑MR：脑多发转移瘤 骨ECT：未见异常

2009.08.15 胸部、上腹部CT

2009.08.25颅脑MR

该患者初诊在我院放疗科，经放疗科讨论，于 2009.09.08始行全脑放疗，共30Gy/10Fr后转我科 于2009.10.15始行培美曲塞+ DDP化疗

2程后复查PR

2程后复查PR

4程、6程后复查维持PR

Stop or Go on ? 停止化疗，定期观察 AP方案继续化疗 培美曲赛单药维持 换用其他药物维持（如TKIs, 吉西他滨，多西他赛）

为什么提出“维持治疗”？

既往治疗NSCLC的模式 PD 二线治疗 直到PD 死亡 CR/PR/SD 观察并等待 一线治疗 确诊 含铂两药联合 （ 4-6个周期） 确诊 ·由于毒性蓄积，患者只能接受有限周期的化疗 ·ASCO指南推荐，对于疗效为SD或更好的患者进行定期随访直到肿瘤进展，即采用“观察并等待”的策略 Pflister DG, et al. J Clin Oncol 2004:22:330-353

NSCLC一线治疗的瓶颈 晚期NSCLC一线治疗有效率低于40%，1年生存率40%。 3-4周期后延长化疗将导致毒性累积，但没有确切的疗效(生存)优势 Smith, JCO 2001; Socinski, JCO 2002 3周期 6周期 P 随机入组 (例) 155 153 接受3周期化疗 72% 73% 接受6周期化疗 - 31% MST (月) 6 7 0.2 1年生存率 22% 25% 中位症状控制时间 (月) 4.5 4.5 0.4 中位TTP (月) 5 5 0.4 2001smith:MVP3周期VS6周期（ⅢB或Ⅳ期的晚期非小细胞肺癌的患者为随机分为2组，一组接受3周期的MVP(丝裂霉素，VCR,CISPLATIN) 2002卡铂/紫杉醇：4周期VS持续使用知道PD

新的治疗模式 ——维持治疗 PD 二线治疗 直到PD 死亡 CR/PR/SD 维持治疗 一线治疗 确诊 含铂两药联合 （ 4-6个周期） 确诊 ◆一线化疗未PD的患者继续接受治疗可能 –延缓疾病进展 –延缓症状恶化 –延缓死亡时间

维持治疗的分类 标准化疗 疗效 3或4个周期 CR/PR PD或不可 最多 SD 耐受的毒性 不超过6周期 NSCLC 可以是原先化疗 停止原化疗方 案改用 某一单药 PD或不可 耐受的毒性 NSCLC 可以是原先化疗 方案外的 某一个药物 可以是原先化疗 方案中的某 一个药物

维持治疗的基本原理 Goldie和Coldman的假设[1] ：耐药细胞的数目与肿瘤细胞的负 荷成正比？ Day模型[2] 提早应用无交叉耐药的化疗药物能在出现耐药前杀灭更多癌细胞 Day模型[2] 采用最有效的药物或方案作为巩固治疗，能使疗效达到最优化 诱导化疗阶段可以看作为一种体内药物敏感试验，从中选出的 肿瘤缓解或疾病稳定的患者，更有可能从诱导化疗中的一种敏 感药物的维持/巩固治疗中获益 诱导化疗通常采用两药联合的方案，因此对NSCLC患者，选择 性地采用一种具有单药疗效的药物进行维持化疗，理论上有可 能减缓疾病进展时间,改善疾病相关症状，并且副作用相对最小 Goldie JH, et al. Cancer Treat Rep 1982; 66:439-449. Day RS. Cancer Res 1986 ;46:3876-3885. 15

可能成为维持治疗的理想药物 疗效明确的药物: 在肿瘤缓解或稳定的情况下： 可延长TTP 无蓄积毒性且耐受性良好

化疗能作为维持治疗吗？

维持治疗的候选化疗药物一：长春瑞滨 仅一项大规模三期研究（Westeel V. et al, J Natl Cancer Inst 2005;97:499 – 506） 该入选期甚长: 1993年7月1日至2000年1月31日 使用的一线方案为MIC方案：MMC 6mg/m2 d1, IFO 1.5g/m2 d1-d3, CDDP 30mg/m2 d1, q4w，非目前 标准的含铂两药联合方案 经过4个疗程MIC的四期or两个月的MIC同期化放疗的湿性ⅢB期的的化疗肺癌患者缓解 患者随机分为两组：一组为长春瑞滨维持，一组为观察

长春瑞滨用于维持治疗： 不延长OS，但毒性明显 安慰剂 MST (月) 10.2 12.5 1YS (%) 40.4 52.3 3/4度感染 (%) 12.2 3/4度神经毒性 (%) 6.6 长春瑞滨不适于维持治疗 Westeel, JNCI 2005

Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939. 维持治疗的候选化疗药物二：紫杉醇 每周紫杉醇100 mg/m2，Q4W 卡铂 (AUC=6) D1,共4周期 紫杉醇 第一周期 150 mg/m2 D1 第二周期100 mg/m2 D1 卡铂 (AUC=2) 每周，Q8W,共2周期 R 每周紫杉醇 70mg/m2，Q4W (n=65) 观察组 (n=65) 16周时的 缓解者 (n=130) N=400 维持化疗期 诱导化疗期 每周紫杉醇100 mg/m2 卡铂 (AUC=2)， Q4W ,共4周期 Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939.

Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939. 紫杉醇维持治疗未显著延长生存，延缓进展 紫杉醇 (n=65) 观察组 p TTP (周) 38 29 0.124 MST (周) 75 60 0.243 1YS 72% 60% 2YS 32% 26% Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939.

Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939. 紫杉醇维持治疗3/4度毒副反应发生率较高 报告至少1次 不良反应患者比例 报告至少1次3/4度 不良反应患者比例 Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939.

维持治疗的候选化疗药物三：多西他赛 化疗后立即与延迟多西他赛的III期研究 入组 IIIB/IV期 既往未化疗 ECOG PS 0-2 允许CNS转移 主要终点：OS 次要终点： RR PFS QoL 不良反应 立即组 (n=142) 多西他赛75mg/m2 D1, q3w，直到PD或最多6周期 延迟组 (n=91) BSC，直PD后多西他赛 75 mg/m2 D1, q3w 直到PD或最多6个周期 R CR PR SD N=307 I: 153 D: 154 GC阶段 (N=552) 健择1000mg/m2 ，D1、8 卡铂 AUC 5，D1 q3w x 4周期 Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online. 23

Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online. 多西他赛维持治疗能延缓疾病进展 立即组 延迟组 PFS 5.7月 2.7月 P 0.0001 Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.

Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online. 多西他赛维持治疗未显著延长总生存期 立即组 延迟组 1YS 51.1% 43.5% OS 12.3月 9.7月 P 0.0853 Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online. 25

Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online. 多西他赛维持与延迟治疗对照研究结论 本研究的主要终点没有达到：两组总生存期无显著性 差异； 多西他赛维持治疗能延缓疾病进展； Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online. 26

维持治疗的候选化疗药物四：吉西他滨 吉西他滨维持治疗的III期研究 健择1250 mg/m2 D1、D8；q3w 顺铂 80 mg/m2 D1；q3w 2:1 D1,8；3周方案+BSC (n=138) BSC (n=68) 诱导化疗阶段 N=352 维持化疗阶段 N=206 主要终 点：TTP RR SD 入组标准 组织学或细胞学证实晚期NSCLC 既往未接受化疗，且入组前3周内未进行任何其他形式的治疗 允许既往接受放疗[2] KPS≥70分 存在符合SWOG标准的可测量病灶 年龄≥19岁 预计生存超过12周 正常骨髓造血功能 随机、多中心、III期临床研 Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.

吉西他滨维持治疗在研究全程及维持阶段均显著延缓肿瘤进展时间 TTP (月) GEM: BSC=6.6:5.0 P﹤0.001 P<0.001 维持阶段 TTP(月) GEM: BSC=3.6:2.0 主要终点：TTP

健择维持组显著延长KPS>80者的总生存 亚组分析： KPS>80: n=99 KPS≤80: n=107 HR=2.1 (95% CI:1.2~3.8) HR=0,8 (95% CI: 0.5~1.3) 研究全程 维持阶段

健择维持治疗的研究结论 在健择铂类一线化疗后，继以健择单药维持治疗 与仅使用最佳支持治疗相比较，能显著延缓患者 的疾病进展时间，总生存也有获益的趋势 尤其是KPS>80的患者，能同时显著延长疾病进展时间和总生存期，延缓症状恶化，显著提高生活质量 Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163

维持治疗的候选化疗药物五、六： 培美曲塞、贝伐单抗 Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163

Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011) 培美曲塞维持治疗的JMEN研究 随机2:1 (n=663) 培美曲塞500mg/m2，d1+BSC q3w 安慰剂 + BSC 直到 PD PFS 入组 IIIB/IV期 NSCLC PS 0-1 既往4周期化疗DCR患者 吉西他滨 多西他赛 紫杉醇 分别联合顺铂或卡铂 随机因素 性别 PS 分期 既往化疗最佳疗效 非铂类药物 脑转移 Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011)

培美曲塞维持治疗显著延长PFS 培美曲塞 4.3月 安慰剂 2.6月 主要终点：PFS N=581 HR=0.502 (95% CI: 0.42-0.61) p <0.00001 Time (months) Progression-free probability 培美曲塞 4.3月 安慰剂 2.6月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 3 6 9 12 15 18 21

JMEN研究结果：培美曲塞维持治疗延长 PFS非鳞癌获益更多 力比泰 安慰剂 P 非鳞癌 (n=482) 4.5 2.6 <0.00001 腺癌 (n=329) 4.7 大细胞癌 (n=20) 3.5 2.1 0.109 其他 (n=133) 4.2 2.8 0.0002 鳞癌 (n=181) 0.039 所有病人 4.3 根据组织学类型进行的亚组分析显示，无论鳞癌或者非鳞癌维持治疗都能显著延长病人的PFS，但是对于非鳞癌病人的获益比鳞癌病人更加显著。在表格上，我们看到非鳞癌亚组中，力比泰PFS为4.5个月，安慰剂为2.6个月，P值非常小，尤其这种优势在腺癌中更明显；而鳞癌亚组中，力比泰PFS比安慰剂尽管达到了统计学显著性差异，但是仅延长0.2个月，也就是1周左右的时间。并且树枝上，非鳞癌亚组的4.5个月也长于鳞癌亚组的2.8个月。 Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.

JMEN研究结果：培美曲塞维持治疗延长非鳞癌生存 MST (月) 力比泰 安慰剂 P 非鳞癌 (n=482) 14.4 9.4 0.005 腺癌 (n=329) 16.4 11.7 0.091 大细胞癌 (n=20) 9.1 5.5 0.154 其他 (n=133) 11.3 7.0 鳞癌 (n=181) 9.6 11.9 0.231 所有病人 13.0 10.2 0.060 根据组织学类型进行的亚组分析显示，无论鳞癌或者非鳞癌维持治疗都能显著延长病人的PFS，但是对于非鳞癌病人的获益比鳞癌病人更加显著。在表格上，我们看到非鳞癌亚组中，力比泰PFS为4.5个月，安慰剂为2.6个月，P值非常小，尤其这种优势在腺癌中更明显；而鳞癌亚组中，力比泰PFS比安慰剂尽管达到了统计学显著性差异，但是仅延长0.2个月，也就是1周左右的时间。并且树枝上，非鳞癌亚组的4.5个月也长于鳞癌亚组的2.8个月。 Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.

培美曲塞维持治疗的III期研究：JMEN 不良反应发生率 贫血 食欲 减退 咳嗽 呼吸 困难 疲劳 中性粒 细胞减少 药物相关 严重毒性 研究 死亡

2009年NCCN指南针对一线含铂化疗方案治疗晚期非鳞NSCLC患者推荐培美曲塞二钠维持治疗 在这项随机安慰剂对照研究中，培美曲塞维持治疗显 著延长了PFS，尤其在非鳞癌亚组中 初步总生存数据显示培美曲塞组延长非鳞癌OS 培美曲塞维持治疗药物安全性和耐受性良好 2009年NCCN指南针对一线含铂化疗方案治疗晚期非鳞NSCLC患者推荐培美曲塞二钠维持治疗 Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011)

PARAMOUNT:培美曲塞联合顺铂诱导治疗后培美曲塞联合最佳支持治疗(BSC)对照安慰剂联合BSC维持治疗晚期非鳞癌NSCLC的III期研究 L. G. Paz-Ares Abstract No: CRA7510

研究设计 研究的治疗阶段 诱导治疗(4个周期) 维持治疗(直到 PD) 疾病进展 诱导治疗(4个周期) 维持治疗(直到 PD) 21-42 天 500 mg/m2 培美曲塞 + 75 mg/m2 顺铂, d1, q21d CR, PR, SD PD 安慰剂+ BSC, d1, q21d 500 mg/m2 培美曲塞+ BSC, d1, q21d 2:1 随机 患者入组条件: 非鳞癌的NSCLC 既往未针对肺癌的系统治疗 ECOG PS 0/1 分层因素: PS (0 vs 1) 诱导前疾病分期(IIIB vs IV) 诱导治疗后的疾病缓解情况(CR/PR vs SD) 随机，双盲，安慰剂对照的III期研究 两组均予以叶酸和维生素 B12

独立评审评估肿瘤缓解率* (维持阶段) – 所有随机患者 培美曲塞组(N=316) n (%) 安慰剂组 (N=156) P-值 CR PR 9 (2.8) 1 (0.6) RR: CR+PR 0.176 SD 218 (69.0) 92 (59.0) DCR: CR+PR+SD 227 (71.8) 93 (59.6) 0.009 PD 88 (27.8) 61 (39.1) 其它 / ND 1 (0.3) 2 (1.3) *缓解意味着基线时对诱导治疗疗效为肿瘤缓解的患者肿瘤又出现缓解 2011 ASCO, L. G. Paz-Ares, Abstract CRA7510

PARAMOUNT：自随机起最终OS评估时的PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 6 12 18 24 30 时间 (月) 培美曲塞 (n=359)：中位3.9m 安慰剂 (n-180)： 中位2.6 m HR=0.60 95%CI=0.50-0.73 OS Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.

PFS的亚组分析 PFS结果内部一致，所有亚组都有获益 治疗HR (95% CI) 培美曲塞更好 安慰剂更好 所有随机患者 (N=539) IV期 (n=489) IIIB期 (n=50) 诱导疗效 CR/PR (n=242) 诱导疗效 SD (n=280) 随机前PS 1 (n=366) 随机前PS 0 (n=170) 不吸烟 (n=116) 吸烟 (n=419) 男性 (n=313) 女性 (n=226) 年龄<70岁 (n=447) 年龄≥70岁 (n=92) 年龄<65岁 (n=350) 年龄> 65岁 (n=189) 其他组织学诊断 (n=32) 大细胞癌 (n=36) 腺癌 (n=471) ─0.62 ─0.55 ─0.48 ─0.74 ─0.67 ─0.53 ─0.41 ─0.70 ─0.49 ─0.69 ─0.34 ─0.50 ─0.64 ─0.39 治疗HR (95% CI) 培美曲塞更好 安慰剂更好 PFS结果内部一致，所有亚组都有获益 2011 ASCO, L. G. Paz-Ares, Abstract CRA7510

PARAMOUNT：自诱导治疗起的最终OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 6 12 18 24 30 36 培美曲塞 (n=359)：中位16.9个月 安慰剂 (n-180)：中位14.0个月 OS 时间 (月) HR=0.78 95%CI=0.64-0.96 P=0.0191 Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.

PARAMOUNT：OS的分层分析 不同亚组中培美曲塞的生存获益一致 HR (95%CI) 培美曲塞更好 安慰剂更好 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 0.80 0.44 0.81 0.71 0.82 0.89 0.75 0.73 0.78 0.79 0.76 0.70 0.83 腺癌 (n=471) 不吸烟 (n=117) 吸烟 (n=418) 男性 (n=313) 女性 (n=226) <70岁 (n=447) 70岁 (n=92) <65岁 (n=350) 65岁 (n=189) 其他组织学类型 (n=32) 大细胞癌 (n=36) 随机前ECOG PS1 (n=363) 随机前ECOG PS0 (n=173) 诱导化疗疗效CR/PR (n=234) 诱导化疗疗效SD (n=285) IV期 (n=490) III期 (n=49) 所有随机患者 (N=539) 不同亚组中培美曲塞的生存获益一致 Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.

Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003 PRONOUNCE：一项比较力比泰/卡铂继以力比泰维持治疗与紫杉醇/卡铂/贝伐单抗继以贝伐单抗维持治疗晚期NSCLC非鳞癌 患者的随机、开放III期研究 Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003 Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003

研究设计 在美国进行的随机、开放、III期优效性研究 力比泰 力比泰 500 mg/m2 + 卡铂 AUC 6 R 1:1 入组: - 既往未接受针对肺癌的全 身治疗 - PS 0/1 - IIIB-IV期非鳞癌NSCLC - 稳定，接受治疗的脑转移 排除: ≥ 1度周围神经毒性 - 未得到控制的胸腔积液 诱导阶段 q21d, 4周期 维持阶段 Q21d直至PD 力比泰 500 mg/m2 (叶酸&维生素B12 ) + 卡铂 AUC 6 N=182 紫杉醇 200 mg/m2 +卡铂 AUC 6 +贝伐单抗 15 mg/kg N=179 R 1:1 力比泰 500 mg/m2 N=98 贝伐单抗 15 mg/kg N=95 N=361 Prior to 2005, Platinum-based regimens: OS 7-10m ECOG 4599: OS 12.3m vs 10.3m JMDB(non-squamous): OS 11.8m vs 10.4m PARAMOUNT: OS 13.9m vs 11.0m (from ramdomization) The 2-drug regimen and 3-drug regimen showed similar efficacy in different studies, but 2-drug is supposed to induce less toxicity 考虑同期进行的POINTBREAK，PRONOUNCE是一个样本量较小的研究 基于力比泰以往研究及其安全性好的特点，并且由于G4不良事件不良事件对患者可产生极大的影响，选择了G4PFS这个综合疗效和安全性的复合终点，希望此研究结果将为临床医生从其他角度提供临床方案选择的依据。 入组基线均衡，90% 高加索裔，90% 曾吸烟 主要终点：G4PFS (复合终点)，即当首次出现下列事件之一时达到该终点 4度不良反应 (低于4度不良反应不予以评估) 疾病进展或死亡(PFS) 分层因素: PS (0 vs. 1); 性别 (M vs. F); 疾病分期 (M1a vs. M1b) Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003

PRONOUNCE: 最终患者分布 入组496例患者 随机361例患者 Pem+Cb组 Pac+Cb+Bev组 N = 182 135例患者筛选失败 随机361例患者 12例(7%)患者未接受治疗 12例(7%)患者未接受治疗 Pem+Cb组 N = 182 Pac+Cb+Bev组 N = 179* 治疗中止 (177) 疾病进展 115 任何不良事件 13 医师/患者决定 30 死亡 11 其他 8 治疗中止 (175) 疾病进展 99 任何不良事件 31 医师/患者决定 29 死亡 12 其他 4 Abbreviations: Pem: 力比泰, Cb: 卡铂, Bev: 贝伐单抗, Pac: 紫杉醇, AE: adverse event(s) Reference: Patel JD, Socinski MA, Garon EB, Reynolds CH, Spigel DR, Hermann RC, Liu J, Guba SC, Bonomi P, Govindan R. A Randomized, Open-Label, Phase III, Superiority Study of 力比泰 (Pem) + 卡铂 (Cb) + 贝伐单抗 (Bev) Followed by Maintenance Pem + Bev versus 紫杉醇 (Pac)+Cb+Bev Followed by Maintenance Bev in Patients with Stage IIIB or IV Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer (NS-NSCLC). J Thorac Oncol 2012;7(15, Suppl 4):S336. Pem n = 98 Bev n = 95 *1例患者随机到Pac+Cb+Bev组但接受了Pem+Cb治疗，记入ITT人群分析 Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003 Peme00051794

研究结果 — G4PFS (ITT) 100 80 60 40 20 3 6 9 12 16 18 21 24 27 Pem+Cb (n=182)：中位3.9个月 Pac+Cb+Bev (n=179)：中位2.9个月 HR=0.85; 95%CI=0.70-1.04；P=0.176 时间 (月) G4PFS (%) 处危险患者 Pem+Cb 182 87 44 26 14 7 6 3 1 0 Pac+Cb+Bev 179 75 33 17 9 3 0 0 0 0 Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003

研究结果 — 疗效 该研究未达到主要终点: Pem+Cb的G4PFS未能优于Pac+Cb+Bev N=182 Pac+Cb+Bev N=179 HR (95%CI), p值 G4PFS(m) 3.9 2.9 0.85(90%CI 0.7, 1.04), p=0.176 PFS(m) 4.4 5.5 1.06(95% CI 0.84, 1.35), p=0.610 OS(m) 10.5 11.7 1.07(95% CI 0.83, 1.36), p=0.615 ORR(%) 23.6 27.4 p=0.414 DCR(%) 59.8 57.0 p=0.575 该研究未达到主要终点: Pem+Cb的G4PFS未能优于Pac+Cb+Bev Pem+Cb两药方案与Pac+Cb+Bev三药方案的疗效相近（PFS和OS） Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003

与患者最相关的 药物相关性3/4级不良反应 药物相关性不良反应 两种方案的毒性谱各不相同，均符合预期，且可耐受；其中Pem+Cb两药方案 事件 Pem+Cb (N=171)% Pac+Cb+Bev (N=166)% P值 贫血 19 5 <0.001 血小板降低 24 10 中性粒细胞降 低 25 49 粒缺性发热 2 0.118 高血压 0.058 血栓/栓塞 任何出血事件 1 0.499 事件 Pem+Cb (N=171)% Pac+Cb+Bev (N=166)% P值 脱发 1度 5.8 16.3 0.003 2度 2.3 12.0 <0.001 感觉神经病变 7.6 21.7 0.6 8.4 3度 0.0 2.4 0.058 乏力, 3/4度 6.4 5.4 0.819 恶心, 3/4度 3.5 7.2 0.151 呕吐, 3/4度 1.8 0.083 两种方案的毒性谱各不相同，均符合预期，且可耐受；其中Pem+Cb两药方案 在感觉神经病变、脱发、中性粒细胞降低方面显著优于三药方案； 乏力与三药方案相当； 更少患者因治疗相关AE中断治疗。 Zinner R., et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003

PRONOUNCE解读关键信息 研究未达到优效性终点，力比泰/卡铂的G4PFS未能优于贝伐 三药方案 从疗效结果看(PFS、OS)，两药方案与三药方案疗效相近 两种方案的毒性均在预期，毒性谱各不相同。力比泰两药方案 在感觉神经病变、脱发、中性粒细胞降低方面，显著优于三药 方案，且更少因治疗相关AE而中断治疗。 因此临床医生可根据患者情况选择合适的治疗方案。 “从疗效上来看，两种方案没有差异，而从其他方面来评价的话，两药方案不论是使用方便度、毒性反应还是直观的价格，其优势都不言而喻” —— 吴一龙 《医学论坛报》2013年6月

AVAPERL：力比泰/顺铂/贝伐单抗一线治疗后力比泰/贝伐单抗维持治疗晚期非鳞癌NSCLC的随机III期研究的OS报告* Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014. *独立评估 Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.

研究设计 R PD 既往未治疗的 IIIB-IV期 非鳞癌NSCLC A组: 贝伐单抗 (n=125) B组: 力比泰+贝伐单抗 分层因素: 性别 吸烟状态 随机时的疗效 既往未治疗的 IIIB-IV期 非鳞癌NSCLC A组: 贝伐单抗 (n=125) B组: 力比泰+贝伐单抗 (n=128) 贝伐单抗b + 力比泰b + 顺铂b 根据RECIST c 标准的 CR/PR/SD 一线诱导4个周期 q3w (n=376) R PD 持续维持治疗 q3w 直至PD 随访 71.9% Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.

主要终点：PFS Pem+Bev两药维持较Bev单药维持显著延长PFS，且各临床亚组具有一致获益趋势 自随机起 自诱导治疗起 时间 (月) Bev+Pem维持 中位PFS：7.4个月 Bev维持 中位PFS：3.7个月 HR (95%CI)=0.57 (0.44-0.75) P<0.0001 时间 (月) PFS 6 12 18 24 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 中位PFS：10.2个月 中位PFS：6.6个月 HR (95%CI)=0.58 (0.45-0.76) 30 自随机起 自诱导治疗起 Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.

OS 更新 研究的效力不足以检测两组间的OS差异，尽管Pem +Bev两药维持较Bev 单药维持OS延长近4个月，但无显著性差异 自随机起 Bev+Pem维持 中位OS：17.1个月 Bev维持 中位OS：13.2个月 HR (95%CI)=0.87 (0.63-1.21) P=0.29 时间 (月) OS 6 12 18 24 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 30 36 42 中位OS：19.8个月 中位OS：15.9个月 HR (95%CI)=0.88 (0.64-1.22) P=0.32 自随机起 自诱导治疗起 Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.

AVAPERL解读关键信息 晚期NSCLC非鳞癌患者，Pem +Cis+Bev一线诱导治疗可 达到较高的疾病控制率（71.9%） Pem +Bev两药维持较Bev单药维持显著延长PFS，各临床 亚组具有一致获益趋势 研究效力不足，OS无显著性差异，自诱导起Pem +Bev两 药维持治疗OS达19.8个月，较单药维持数值延长近4个月 Pem +Bev两药维持治疗安全性良好 PARAMOUNT研究中Pem+cis诱导化疗DCR 58.4% (548/539) JMDB研究DCR

化疗作维持治疗的总结 疗效明确且耐受良好的药物可能是理想的维持药物 多西他赛、吉西他滨维持治疗能改善PFS/TTP，但总 生存期均未显著延长 多西他赛、吉西他滨及长春瑞滨均出现较高的3、4级不良事件 培美曲赛维持治疗延长非鳞癌生存

靶向治疗能作为维持治疗吗？

化疗3周期后使用易瑞沙的 WJTOG 0203研究的设计 NSCLC IIIB/IV期 分层因素平衡 组织学类型 分期 性别 化疗方案 A组：化疗>3周期 (最多不超过 6 周期) N=298 B组: 3周期化疗后使用 易瑞沙250mg/d直至PD N=300 R 主要终点 OS 腺癌：~80% IV期：~82%     WJTOG-0203研究——晚期肺腺癌患者接受含铂两药化疗后吉非替尼维持治疗PFS和OS显著改善      INTACTⅠ及Ⅱ研究显示,与单纯化疗药物相比,吉非替尼与化疗药物联合应用,患者没有生存获益。WJTOG研究探讨以吉非替尼作为含铂两药化疗后的维持治疗,能否改善晚期NSCLC患者生存状况。      研究纳入603例未接受过化疗的晚期(ⅢB/Ⅳ)、PS评分为0~1分、器官功能良好的NSCLC患者。两组患者基线时特征相似。Hida等根据患者性别、疾病分期、组织学类型以及化疗方案进行分层。主要终点指标为OS,次要终点指标包括PFS、有效率(RR)、安全性和生活质量。      患者随机入组,A组给予6个周期的含铂类药物化疗,化疗方案分别为卡铂[AUC=6 mg/(ml·min)]+第1天给予紫杉醇(200 mg/m2),共21天;或第1天给予顺铂(80 mg/m2)+第1、8和15天给予伊立替康 60 mg/m2,共28天;或第1天给予顺铂(80 mg/m2)+第1和第8天给予长春瑞滨(25 mg/m2),共21天;或第1天给予顺铂(80 mg/m2)+第1天给予多西紫杉醇(60 mg/m2),共21天,或者第1天给予顺铂(80 mg/m2)+第1天和第8天给予吉西他滨(1000 mg/m2),共21天。B组首先接受含铂类药物化疗3个周期,之后每天口服吉非替尼(250 mg)。      结果显示,与A组相比,B组PFS显著改善(图2),差异具有显著统计学意义(HR=0.68,P<0.001),但是两组OS没有差异(P=0.10)。在组织学类型亚组中,467例肺腺癌患者中,B组的OS较A组显著改善(HR=0.79,P=0.03)(图3)。研究结果提示,吉非替尼维持治疗有可能带来临床获益,尤其是对腺癌患者疗效显著 化疗方案包括：卡铂+紫杉醇；顺铂+伊立替康；顺铂+长春瑞滨；顺铂+吉西他滨；顺铂+多西他赛 Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012. 59

易瑞沙维持治疗可降低进展风险 Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012

WJTOG研究给我们的启示 ASCO作者结论: 对日本患者，一线含铂两联化疗后以吉非替尼续贯治疗可延长无进展生存。 存在的问题 一线治疗的疗程是否充足？ 混杂了一些不常用的一线治疗方案（依利替康） 混杂了二线的患者（17%） 61

INFORM研究设计 易瑞沙用于NSCLC维持治疗 250mg/d 安慰剂 每日一次口服 IIIB/IV 期NSCLC 含铂一线两药化疗 4周期到CR/PR/SD R PD 中国26家中心参与 主要终点：PFS 次要终点：OS，客观有效率及毒副反应 已入组完，结果正在随访中

Progression-free survival (ITT population)

Objective response rate and disease control rate (RECIST; ITT population)

Progression-free survival by EGFR mutation status

Adverse events (EFS population) All AEs Treatment-related AEs† n (%) Gefitinib (n=147) Placebo (n=148) AE 118 (80.3) 79 (53.4) 98 (66.7) 34 (23.0) SAE 10 (6.8) 5 (3.4) 3 (2.0) 0 (0.0) AE leading to death 9 (6.1) 2 (1.4) AE leading to discontinuation CTC grade 3-5 22 (15.0) 4 (2.7) ILD-type AE †AEs considered treatment-related as per investigator assessment CTC, common toxicity criteria; EFS, evaluable for safety ILD, interstitial lung disease; SAE, serious adverse event

Most common adverse events: >5% difference between treatment groups All AEs SAEs n (%) Gefitinib (n=147) Placebo (n=148) Rash 73 (49.7) 14 (9.5) 0 (0.0) Diarrhea 37 (25.2) 13 (8.8) ALT 31 (22.1) 12 (8.1) 3 (2.0) AST 21 (14.3) 6 (4.1) 1 (0.7) Cough 9 (6.1) 20 (13.5) 5 (3.4) ILD† 2 (1.4) †In gefitinib arm, one case of ILD was fatal ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase

SATURN: phase III trial of sequential Tarceva in unresectable NSCLC TITAN or off study (n≈850) Chemotherapy naïve stage IIIB/IV NSCLC Planned n=1,700 CR, PR, SD 1:1 4 cycles of 1st-line platinum-based doublet PD Placebo Off study Erlotinib 150mg/day Tumour samples (mandatory) Stratify by EGFR IHC results Fully recruited Results anticipated 2009 68

厄罗替尼用于NSCLC维持治疗 PFS:所有病人（ITT) 厄罗替尼维持治疗降低进展风险29%,12.3w vs11.1w PFS:EGFR(+) /IHC

厄罗替尼用于NSCLC维持治疗 OS:所有病人（ITT) 厄罗替尼维持治疗降低死亡风险19%,12.0m vs11.0m OS:EGFR野生型人群 厄罗替尼维持治疗降低死亡风险23%,10.2m vs11.3m

靶向治疗作维持治疗的总结 吉非替尼：作为维持治疗在亚裔腺癌患者中可显著 延长OS； 厄罗替尼：无论患者的性别，种族，病例类型和吸 烟史如何，均可从该药维持治疗中获得延缓疾病进 展及生存期的益处。

2012年NCCN指南推荐：

2012年NCCN指南推荐：

病例后续治疗 患者自2011年1月起予培美曲塞（Alimta）单药维持 治疗33程，并定期复查。 每２个疗程复查一次胸、上腹CT及颅脑MR，疗效评 价为持续PR (PR-confirm).

维持治疗 2011-11-16 11程后 2012-07-11 18程后

末次复查颅脑MR　（2011-11-16） 较前未见明显变化。

结语 ●如何选择维持治疗的人群，药物，疗程等等仍有待进 一步探讨 ● 采用有效且低毒的药物作维持治疗可以延长患者的无 进展生存时间，这种新的治疗模式值得进一步研究。 但应密切注意化疗或靶向治疗的毒副反应可在体内蓄 积的问题。 ●如何选择维持治疗的人群，药物，疗程等等仍有待进 一步探讨

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