药 理 学 Pharmacology 药理教研室

第四十章 人工合成的抗菌药

第四十章 人工合成的抗菌药 第一节 喹诺酮类 第二节 磺胺类抗药物 第三节 其他合成类抗菌药

第一节 喹诺酮类 发展简史 第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第一节 喹诺酮类 发展简史 第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1974）对大多数G-菌有效。口服易吸收，产生耐药性较少， 但因血中游离药物浓度低，而尿中药物浓度高，故临床仅用于尿路感染和肠道感染 第三代 氟喹诺酮类 这一代是20世纪80年代以来研制的一系列产品。代表药物：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星等。 第四代 90年代后期研制的，是最新的氟喹诺酮类药物，代表药物：莫西沙星、加替沙星。

第一节 喹诺酮类 【来源及化学】 喹诺酮类是以4-喹诺酮（或称吡酮酸）为基本结构的合成类抗菌药，在4-喹诺酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类。 增强抗菌活性 与其他取代基团相比，C6引入氟后，药物与DNA回旋酶的亲和性提高2～17倍，抗菌活性提高5～100倍。 扩大抗菌谱 N1引入环丙基，药物在增强抗菌活性的同时，也增强对衣原体、支原体的杀灭作用，C7的哌嗪环可提高药物对铜绿假单胞菌和金葡菌的抗菌作用。

第一节 喹诺酮类 提高药物的脂溶性 C7引入甲基哌嗪环，提高口服生物利用度和对细菌的穿透力，如氧氟沙星、左氧氟沙星。C7引入甲基哌嗪环同时C8引入氯或氟，进一步提高口服生物利用度，t1/2延长，如洛美沙星和氟罗沙星。 光敏反应 C8引入氯或氟后，在提高疗效的同时，也增强了药物的光敏反应，如司氟沙星和洛美沙星。以甲氧基取代C8的氯或氟时。可保留药物对G+菌抗菌活性，并降低光敏反应，如莫西沙星和加替沙星。 中枢神经系统毒性 喹诺酮类与茶碱NSAID（非甾类抗炎药）合用时易产生中枢毒性。

第一节 喹诺酮类 【抗菌作用】抑菌谱广 氟喹诺酮类属于广谱杀菌药，杀菌浓度相当于MIC的2～4倍。第四代喹诺酮类药物除保留了第三代喹诺酮类对大多数G+菌和G-菌有良好抗菌活性外，进一步增强了对G+的作用；对结核分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体的杀灭作用也进一步增强；特别是提高了对厌氧菌的抗菌活性。

第一节 喹诺酮类 【抗菌机制】 G-菌：DNA回旋酶 G+菌：拓扑异构酶Ⅳ 第一节 喹诺酮类 【抗菌机制】 G-菌：DNA回旋酶 G+菌：拓扑异构酶Ⅳ 细菌在合成DNA过程中，DNA螺旋酶的A亚单位将染色体DNA正超螺旋的一条单链（后链）切开，接着B亚单位使DNA的前链后移，A亚单位再将切口封住，形成了负超螺旋。根据实验研究，氟喹诺酮类药并不是直接与DNA螺旋酶结合，而是与DNA双链中非配对碱基结合，抑制DNA螺旋酶的A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口，这样DNA单链暴露，导致mRNA与蛋白合成失控，最后细菌死亡。 细菌直径 1~2 M；DNA分子长度 >1000 M；后者需要高度扭转、形成超螺旋结构装配在菌体内（回旋酶）

【耐药性】染色体突变 细菌DNA回旋酶的改变（gyrA基因突变）→靶酶改变，与药物的亲合力下降 细菌胞膜孔蛋白通道的改变或关闭 金葡菌对药物主动泵出现象 本类药物之间有交叉耐药性，

【体内过程】 1.吸收 口服吸收较好，血药浓度较高，食物 一般不影响药物的吸收，但富含Fe2+、Ca2+、 1.吸收 口服吸收较好，血药浓度较高，食物 一般不影响药物的吸收，但富含Fe2+、Ca2+、 Mg2+的食物可降低药物的生物利用度。 2.血浆蛋白结合率低，体内分布较广，可进 入骨、关节、前列腺等组织，穿透性好，组 织内药物浓度高，有利于杀灭感染部位或体 液中的病原菌。 3.培氟沙星主要由肝代谢并通过胆汁排泄，氧 氟沙星、左氧氟沙星和洛美沙星主要以原形 经肾排泄，尿中浓度高。

呼吸道感染：左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星与万古霉素合用，首选用于治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。 【临床应用】 泌尿生殖道感染：环丙沙星、加替沙星和氧氟沙星与β-内酰胺类同为首选药，用于单纯性淋球菌性尿道炎或宫颈炎，但对非特异性尿道炎或宫颈炎疗效差。环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药。 呼吸道感染：左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星与万古霉素合用，首选用于治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。 伤寒首选治疗药物：环丙、左氧氟

【临床应用】 肠道感染与伤寒 首选用于治疗志贺菌引起的急、慢性痢疾和中毒性菌痢，对伤寒沙门菌引起的伤害或副伤寒，应首选氟喹诺酮类或头孢曲松 肠道感染与伤寒 首选用于治疗志贺菌引起的急、慢性痢疾和中毒性菌痢，对伤寒沙门菌引起的伤害或副伤寒，应首选氟喹诺酮类或头孢曲松 其他 治疗慢性骨髓炎和化脓性关节炎的首选药。

【不良反应】 胃肠道反应较常见（发生率3~5%） 中枢神经系统兴奋：轻者表现失眠、头昏、头痛，重者出现精神异常、抽搐、惊厥等，阻断GABA受体所致（＜0.5%），依诺沙星、诺氟沙星和NSAID合用时使抑制作用增强。可诱发癫痫 过敏反应：药疹、红斑、光敏性皮炎，司氟沙星、氟罗沙星和洛美沙星诱发光敏反应最常见。 其他 可能引起骨关节病（动物实验），儿童用药后可致关节痛，关节水肿。 可引起畸胎，孕妇禁用。 症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（

【应用注意】 对幼年动物可引起软骨组织损伤，故不宜用于孕妇、儿童和哺乳期妇女。 可引起CNS不良反应，不宜用于精神病和癫痫病患者。 可抑制茶碱、咖啡因和口服抗凝血药在肝脏的代谢，使药物浓度升高而引起不良反应。 避免与抗酸药、含金属离子的药物同服，必须合用时，应间隔2～4h服用。 应在避免光照条件下保存和应用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星，患者用上述药物期间应避免日照。

常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin） 第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。 口服生物利用度偏低（35%～45%），血药浓度低，但尿道、肠道、胆道浓度较高。 临床主要用于敏感菌所致肠道、泌尿道和淋病，也可外用治疗皮肤和软组织的感染。

环丙沙星（ciprofloxacin） 口服吸收不完全，生物利用度38～60%， 抗菌谱广，对铜绿假单胞菌、肠球菌、肺炎链球菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性比诺氟沙星强。一些对氨基苷类、第三代头孢耐药的G+/G-菌株对本药仍敏感，但对厌氧菌无效 体外活性最强 主要用于对其他抗菌药耐药的G-杆菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨与关节和皮肤软组织感染。

氧氟沙星（ofloxacin）： 除保留了环丙沙星的抗菌特点和其良好的抗耐药菌特性外，尚对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效，可作为二线药物与其他抗结核病药合用。 口服吸收快而完全，血药浓度高，80%以上的药物以原形由尿液排泄，尿药浓度高，胆汁中药物浓度为血药浓度的7倍。 主要用于敏感菌所致的呼吸道感染，泌尿生殖道感染、胆道感染、皮肤软组织感染及盆腔感染。

左氧氟沙星（Levofloxacin） 是氧氟沙星的左旋体，口服生物利用度接近100%。消除t1/2为4～6h，85%的药物以原形由尿液排泄。 抗菌活性是氧氟沙星的2倍；对MRSA、表皮葡萄球菌、链球菌和肠球菌的抗菌活性强于环丙沙星；对厌氧菌、支原体、衣原体及军团菌也有较强的杀灭作用。 对敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染均有良好效果。 不良反应发生率低于多数氟喹诺酮类药物（在前三代喹诺酮类中最低）。

氟罗沙星(fleroxacin) 口服生物利用度接近100%，具有广谱、高效和 长效的特点。 消除t1/2达10h以上，每日给药一次即有显著临 床疗效。 50%～70%的药物以原形由尿液排泄，少量药 物在肝脏代谢，肝肾功能减退或老年患者应减 量。 临床主要用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌 尿生殖系统、妇科、外科的感染性疾病或二次 感染。

莫西沙星（moxifloxacin） 第4代喹诺酮类药物，口服生物利用度约90%，体内分布广泛，消除t1/2为12～15h。 对大多数G+菌和G-菌，厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体均有较强的抗菌活性，对肺炎链球菌抗菌活性是环丙沙星的5～17倍，对金葡菌和厌氧菌是17倍，对衣原体和支原体是67～126倍。 临床可用于上述细菌所致的急、慢性支气管炎和上呼吸道感染，也可用于泌尿生殖系统和皮肤软组织感染等。 不良反应发生率低，至今未见严重过敏反应，几乎没有光敏反应。

第二节 磺胺类抗菌药 优点：广谱、PO使用方便、性质稳定、便宜 与甲氧苄啶TMP合用（增效、扩谱、延缓耐药性） 第二节 磺胺类抗菌药 优点：广谱、PO使用方便、性质稳定、便宜 与甲氧苄啶TMP合用（增效、扩谱、延缓耐药性） 缺点：不良反应较多：肾损害，过敏 易耐药且存在交叉耐药性

基本结构：对氨基苯磺酰胺，氨基为其活性基团 分类： 1.用于全身感染的肠道易吸收类： 短效（＜10h）：磺胺异噁唑（SIZ） 中效（10-24h）：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ） 长效（＞24h）：磺胺多辛 2.用于肠道感染的肠道难吸收类：柳氮磺吡啶（SASP） 3.外用磺胺药：磺胺米隆（SML）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）

【抗菌谱】抑菌药 G+菌：A型链球菌、肺炎链球菌 G-菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌 沙眼衣原体、疟原虫、放线菌敏感 对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效 SML，SD-Ag----铜绿假单胞菌

【作用机制】 结构和PABA相似，与PABA竞争二氢叶酸合成酶， 阻碍二氢叶酸合成，从而影响细菌核酸合成，产生 抗菌作用。 + 嘌呤、嘧啶 喋啶 L谷 氨酸 + 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 一碳单位 合成蛋白质 合成酶 叶酸还原酶 外源性叶酸（人及动物） 磺胺类砜类 （-） PABA 细菌生长时合成

【应用注意】 ①PABA与二氢蝶酸合成酶的亲和力较磺胺类强 数千倍，为避免耐药，使用磺胺药常采用首剂加倍，以保证足够的剂量抑制细菌； ②脓液和坏死组织中含有大量的PABA、局麻药 普鲁卡因水解可产生PABA，都可减弱磺胺药的抑菌作用。

【耐药机制】交叉耐药 产生与药物低亲和力的FH2合成酶 降低细菌对磺胺药的通透性。 改变代谢途径而直接利用外源性叶酸。 合成过量的PABA

【体内过程】 口服易吸收，体内分布广泛 SD易透过血脑屏障,有利于治疗流脑。 肝灭活→乙酰化物→（酸性尿）结晶→肾损 害（血尿、结晶尿、管型尿） 碱化尿液→增加药物溶解度→减轻肾损害

血液系统反应 长期用药可能抑制骨髓造血功能，导致白细胞减少症，血小板减少症甚至再障，用药期间应定期检查血常规。 【不良反应】 泌尿系统损害：结晶尿、血尿 防治措施：① 服等量NaHCO3 碱化尿液 ② 多饮水，加速排泄 过敏反应：药热、皮疹，剥脱性皮炎少见 血液系统反应 长期用药可能抑制骨髓造血功能，导致白细胞减少症，血小板减少症甚至再障，用药期间应定期检查血常规。 神经毒性 胃肠道毒性 肝脏毒性 新生儿、早产儿可引起核黄疸。 抑制骨髓造血功能：白细胞减少、血小板减少甚至再障。应定期检查血常规 神经毒性：头晕头痛乏力失眠等，用药期间不宜从事高空作业和驾驶 胃肠道毒性：恶心呕吐，饭后服用或同服碳酸氢钠课减轻 肝脏毒性

【药物相互作用】 与磺酰脲类降血糖药、香豆素类抗凝血药或抗肿瘤药甲氨蝶呤合用时，磺胺药竞争上述药物与血浆蛋白的结合，使它们的游离血药浓度升高，严重者出现低血糖、出血倾向或甲氨蝶呤中毒。

二、常用磺胺类药物 磺胺嘧啶（SD） 中效磺胺药，口服易吸收，给药后3~4h血药浓度达峰值，血浆t1/2为10~13h。抗菌力强，易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的80%。是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物，也适用于治疗尿路感染。但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。 SD+TMP→双嘧啶片

新诺明，是中效磺胺药，血浆t1/2为10~12h。可用于流脑的预防和尿道感染的治疗 SMZ+TMP→复方新诺明，临床应用扩大 柳氮磺吡啶（SASP） 口服吸收较少，本身无抗菌活性，在肠道微生物作用下分解成磺胺嘧啶和5-氨基水杨酸盐，从而起到抗菌、抗炎和免疫抑制作用。 口服或灌肠治疗急性或慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎，可抑制急性发作，长期应用可防止复发。 由于疗程长，易发生恶心，呕吐皮疹及药热等反应。 非特异性结肠炎：主要症状有腹泻、脓血便、腹痛和里急后重、甚至大便秘结、数日内不能通大便。病程漫长，病情轻重不一，常常伴有消瘦乏力等，多反复发作。其发病原因与自身免疫因素和遗传因素有关，诱发因素则是肠道细菌及其它致病微生物的感染和精神因素。精神刺激、劳累、饮食失调、继发感染等常为发作的诱因。近年来由于人们发现克隆病和这种病具有共同点，所以现代医学将免疫调节失衡归为该病的一大诱因。

磺胺米隆（SML）又名甲磺灭脓，抗菌谱广，对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效。抗菌活性不受脓液和坏死组织中PABA的影响。能迅速渗入创面及焦痂中，并能促进创面上皮生长愈合及提高植皮成活率。适用于烧伤和大面积创伤后感染。 磺胺嘧啶银：能发挥SD的抗菌作用及硝酸银的收敛作用，抗菌谱广，对绿脓杆菌抑制作用强大，适用于二度或三度烧伤，可促进创面干燥、结痂及愈合。 磺胺醋酰（SA）：局部应用几乎无刺激性，穿透力强。用于治疗沙眼，结膜炎和角膜炎等。

第三节 其他合成类抗菌药 甲氧苄啶（tremethoprim，TMP） 又称磺胺增效剂 抗菌谱与磺胺类相似而作用更强。抗菌机制是通过抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸（见前图）。与磺胺类合用，可使叶酸的代谢遭到双重阻断，抗菌效果增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用 毒性较小，但仍可引起叶酸缺乏症

复方新诺明（SMZco） SMZ:TMP=5：1 二者的主要药动学参数相近，又通过双重阻断机制（SMZ抑制二氢叶酸合成酶，而TMP抑制二氢叶酸还原酶）协同阻断四氢叶酸合成。 抗菌活性是两药单独应用时的数倍甚至数10倍，甚至呈现杀菌作用，且抗菌谱扩大，并可减少细菌耐药性的产生。 对磺胺药耐药的细菌如大肠杆菌、伤寒沙门菌和志贺菌属仍敏感。

硝基呋喃类药物 特点：广谱、不易耐药；血药浓度低，仅用于泌尿道、肠道感染 机制：抑制乙酰辅酶A等干扰细菌糖代谢，损伤DNA 呋喃妥因(呋喃坦叮，nitrofurantoin） 口服吸收迅速，主要用于治疗泌尿道感染 呋喃唑酮(痢特灵，furazolidone） 口服不吸收，主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱、溃疡。

甲硝唑（灭滴灵） 其分子中的硝基在细胞内无氧环境中被还原成氨基，抑制DNA合成而发挥抗厌氧菌的作用。 抗厌氧菌作用（脆弱类杆菌、难辨梭菌） 抗阿米巴原虫作用 抗滴虫作用 抗破伤风梭菌 临床上用于厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位感染，可与破伤风毒素合用治疗破伤风。

本章要点 喹诺酮类药物的抗菌作用机制、耐药机制及临床应用、应用注意事项。 磺胺类药物的抗菌作用机制、分类及代表药。 磺胺甲噁唑与甲氧苄啶合用的机制和意义。

第四十章 人工合成抗菌药 常用制剂和用法

第四十章 人工合成抗菌药 ＴＨＥ　ＥＮＤ THANK YOU