免疫分子 （二）

MHC分子的发现与生物学意义 一、MHC的发现 二、MHC分子的生物学意义

小鼠红细胞 小鼠血型抗原I 小鼠血型抗原II 小鼠血型抗原III 小鼠血型抗原IV H-2抗原的发现

Snell

Snell的皮肤移植实验 亲代 子代 抗原II+小鼠 生长 排斥 抗原II-小鼠 移植抗原/组织相容性抗原 概念 主要组织相容性抗原

Doherty Zinkernagel

1972年Doherty实验 Ks、Ik、Dd LCM病毒 Kq、Iq、Dq Ks、Is、Ds CTL Kd、Id、Dd H-2座位 Kk、Ik、Dk Ks、Ik、Dd 仙台病毒 1972年Doherty实验

Major Histocompatibility Complex， MHC 本章术语 Major Histocompatibility Complex， MHC ——主要组织相容性复合体 Human Leukocyte Antigen， HLA ——人类白细胞抗原

HLA 基因复合体 一、 I 类基因区 二、 II 类基因区 三、 III 类基因区

第6号染色体 0 1000 2000 4000 II类基因区 III类基因区 I类基因区

B C X E 2000 3000 J A H G F 3000 4000 HLA I类基因

DP DN DM 0 500 DO DQ DR 500 1000 HLA II类基因

I 类基因区 经典的 HLA I 类亚区：（HLA Ia） A、B、C 非经典的 HLA I 类亚区：（HLA Ib） E、F、G、MICA、MICB

Ⅱ类基因区 经典的 HLA II 类基因区： DR、DP、DQ 非经典的 HLA II 类基因区： DM、DO、LMP、TAP、tapasin

Ⅲ类基因区 C4、C2、Bf、TNF、LTA、LTB、HSP70等

HLA 分子的结构与分布 一、HLA分子的结构 二、HLA分子的分布

HLA分子的结构 1、I 类分子的结构 2、II 类分子的结构

HLA 分子  1  2  1  1  2微球蛋白  3  2  2 I 类分子 II 类分子

肽结合区 1 1 1 2 N 2 2 2m 3 Ig样区 跨膜区 胞浆区 HLA II类分子 HLA I类分子

HLA分子的肽结合区

HLA分子的分布 1、I 类分子的分布 2、II 类分子的分布

HLA 分子的分布 组织、细胞 HLA I类分子 HLA II类分子 T细胞 +++ — B细胞 +++ +++ 巨噬细胞 +++ ++ 巨噬细胞 +++ ++ 朗罕氏细胞 +++ +++ 胸腺上皮 + +++ 中性粒细胞 +++ — 肝细胞 + — 肾脏 + — 脑 + — 红细胞 — —

HLA 分子的免疫生物学作用 一、参与抗原的加工提呈 二、参与胸腺选择 三、调控自然杀伤 四、MHC约束现象

参与抗原的加工提呈 1、外源性抗原的提呈 2、内源性抗原的提呈

外源性抗原的提呈（一） 不变链 内质网 内质网

外源性抗原的提呈（二） 吞噬溶酶体

内源性抗原的提呈（一） 内质网 内质网 钙联蛋白 2m TAP LMP LMP

内源性抗原的提呈（二） TAP

1、阳性选择：赋予 T 细胞接受抗原提呈的能力 参与胸腺选择 1、阳性选择：赋予 T 细胞接受抗原提呈的能力 2、阴性选择：清除识别自身抗原的 T 细胞

T细胞 增殖 T细胞凋亡 TCR MHC分子 胸腺基质细胞 胸腺基质细胞

T细胞 增殖 T细胞凋亡 TCR MHC分子 胸腺基质细胞 胸腺基质细胞

调控自然杀伤 “丧失自我”的激活作用

自然杀伤过程的机制

MHC约束性 T细胞须同时识别抗原肽与MHC分子构成的复合体。

HLA分子的抗原提呈（一）

HLA分子的抗原提呈（二）

HLA 多态性的临床意义 一、遗传特点 二、器官移植 三、疾病相关性

遗传特点 1、单体型遗传 2、高度多态性 3、连锁不平衡

单体型遗传 同一染色体上紧密连锁的基因群，作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。

A1-B8-Cw1-DR1 A2-B40-Cw2-DR2 父亲 母亲 A10-B16-Cw5-DR16 A2-B35-Cw3-DR3 A2-B40-Cw2-DR2 A10-B16-Cw5-DR16 子女B 子女A A2-B35-Cw3-DR3 A1-B8-Cw1-DR1 A10-B16-Cw5-DR16 A2-B40-Cw2-DR2 子女C 子女D A1-B8-Cw1-DR1 A2-B35-Cw3-DR3

高度多态性 复等位基因 共显性表达

复等位基因 在某一物种的同一基因座位上存在着的两个以上的基因。

共显性表达 同源染色体上的等位基因均呈显性表达。

连锁不平衡 两个以上基因连锁的单体型出现的几率与组成连锁的单个基因出现的几率不相一致。

举例 HLA A1出现几率为0.158 HLA B8出现几率为0.09 HLA A1-B8连锁单元型的出现几率 理论值=0.158 X 0.092=0.015 实际调查值=0.072（高加索人种）

器官移植 HLA配型

移植物存活率 % 100 90 80 同卵双生子（N=12） 70 60 HLA一致的同胞（N=765） 50 40 30 20 10 同卵双生子（N=12） 移植物存活率 HLA一致的同胞（N=765） HLA不一致的同胞（N=951） % 尸体捐献者（N=3974） 1年 2年

疾病相关性 某些血清型显示与特定疾病关联。

HLA 基因与疾病的关联 疾病 HLA 型别 相对危险性 强直性脊柱炎 B27 >100 青少年类风关 B27 24 Reiter病 B27 30-50 Bechat综合征 B51 10-15 发作性睡眠病 DR2 20 寻常天疱疮 DR4 24 I 型糖尿病 DR3/DR4 20

本节要点 1、MHC、MHC编码产物的概念 2、HLA编码基因 3、HLA分子的结构与分布 4、MHC分子的免疫生物学作用

思考题 联系MHC分子的结构，阐述其如何体现主要生物学作用？