第二十三章 肾素血管紧张素系统药理

renin-angiotension system , RAS 第一节 肾素血管紧张素系统 renin-angiotension system , RAS

第二节 血管紧张素转化酶抑制药ACEI 一、化学结构与分类 ACE的活性部位有两个结合点 (1)含Zn2+的结合点 （1）含有巯基（－SH）：如卡托普利。 （2）含有羧基（－COOH）：如依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利等。 （3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。

二、药理作用与应用 [基本药理作用] (1)阻止 Ang Ⅱ的生成及其作用 (2)保存缓激肽的活性 缓激肽 血管紧张素转化酶抑制药 二、药理作用与应用 [基本药理作用] (1)阻止 Ang Ⅱ的生成及其作用 (2)保存缓激肽的活性 缓激肽 +B2-R +PLC + NO合酶 NO 产生IP3 释放细胞内Ca2+ + PLA2 PGI2 舒张血管、降血压、抗血小板聚集和抗心血管重构

(3)保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用：与抗氧化有关。 (4)抗心肌缺血与心肌保护作用：与B2-R 、PKC有关。 血管紧张素转化酶抑制药 (3)保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用：与抗氧化有关。 (4)抗心肌缺血与心肌保护作用：与B2-R 、PKC有关。 (5)增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性 (6)阻止心血管病理性重构 :可能与缓激肽B2-R 有关。

（1）治疗高血压Hypertension： 轻、中度高血压单用；加用利尿药增效； 对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压者为首选。 血管紧张素转化酶抑制药 [临床应用] （1）治疗高血压Hypertension： 轻、中度高血压单用；加用利尿药增效； 对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压者为首选。 （2）治疗充血性心力衰竭CHF与心肌梗死AMI： 可降低心衰者死亡率，改善预后，延长寿命； 降低心梗并发心衰的死亡率。

(3）治疗糖尿病性肾病和其他肾病Nephropathy： 能改善或阻止1型和2型糖尿病肾功能的恶化。（保护肾脏与舒张肾出球小动脉和缓激肽有关）

三、不良反应 1. 首剂低血压：口服吸收快、生物利用度高的多见。 血管紧张素转化酶抑制药 三、不良反应 1. 首剂低血压：口服吸收快、生物利用度高的多见。 2. 咳嗽：无痰干咳，是被迫停药的主要原因。可能是缓激肽、PG、P物质在肺内蓄积的结果。 3. 高血钾：使依赖Ang Ⅱ排钾的醛固酮减少。 4. 低血糖：增加对胰岛素的敏感性。

[不良反应] 5. 肾功能损伤：加重肾A阻塞或肾A硬化造成的双肾血管病者的肾功能损伤。 6. 妊娠与哺乳： 7. 血管神经性水肿： 血管紧张素转化酶抑制药 [不良反应] 5. 肾功能损伤：加重肾A阻塞或肾A硬化造成的双肾血管病者的肾功能损伤。 6. 妊娠与哺乳： 7. 血管神经性水肿： 8. 含-SH化学结构的ACE抑制药的不良反应： 味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏（青霉胺样反应）。

四、常用 ACE抑制药的特点 卡托普利（captopril） 【药理作用】含有一SH基团 1.直接抑制ACE的作用，降压作用起效快。 血管紧张素转化酶抑制药 四、常用 ACE抑制药的特点 卡托普利（captopril） 【药理作用】含有一SH基团 1.直接抑制ACE的作用，降压作用起效快。 2.有自由基清除作用，可防治与自由基有关的心血管损伤。 【体内过程】 口服吸收快，生物利用度75%，宜饭前1小时服用。

【临床应用】 1.高血压：可单用或与其他抗高血压药合用。 2.充血性心力衰竭：可降低病死率。 血管紧张素转化酶抑制药 【临床应用】 1.高血压：可单用或与其他抗高血压药合用。 2.充血性心力衰竭：可降低病死率。 3.心肌梗死：保护缺血心肌，改善心功能和降低病死率。 4.糖尿病性肾病：FDA唯一批准的用于该病治疗的ACE抑制药。

【不良反应】 毒性小。可有咳嗽、青霉胺样反应等。 禁用于双侧肾A狭窄患者。

依那普利（enalapril) 赖诺普利(lisinopril) 血管紧张素转化酶抑制药 依那普利（enalapril) 其活性代谢物依那普利酸对ACE的抑制作用比卡托普利强约10倍，显效缓慢，作用时间长，口服吸收不受食物影响。 治疗高血压和慢性心功能不全。 赖诺普利(lisinopril) 口服不受食物影响，作用持久，对ACE的抑制作用时间比依那普利稍强。

在肝脏水解为苯那普利酸起效。作用强,持效时间长。可用于高血压、心力衰竭和各种肾病。 血管紧张素转化酶抑制药 苯那普利（benazepril) 在肝脏水解为苯那普利酸起效。作用强,持效时间长。可用于高血压、心力衰竭和各种肾病。 福辛普利（fosinopril) 含有磷酸基（POO－）,是前药，对心脑ACE抑制作用强而持久，由肝肾双通道排泄在肝或肾功能减退者，一般不需减量。

第三节 血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药 一、基本药理作用与应用 ①AT1受体被阻滞后，AngII收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，导致血压降低 ②阻滞AngII的促心肌细胞增殖肥大作用，能防止心血管的重构 ③增加血浆中的AngII水平，通过激活AT2受体，产生舒张血管、降低血压，抑制心血管重构的作用

二、AT1受体拮抗药与ACE抑制药比较及合理用药 2.缺乏缓激肽-NO途径的心血管保护作用； 3.AT1受体拮抗药不产生缓激肽等引起的咳嗽； 4. 无增敏胰岛素和降低血浆纤维蛋白原的作用； 5. 在治疗高血压、心力衰竭时疗效相似。

三、 AT1受体拮抗药 --- 氯沙坦（losartan） 【药理作用】 EXP3174是其活性代谢产物。 1.对肾脏血流的影响与ACE抑制药相似，对高血压、糖尿病合并肾功能不全者有保护作用； 2.促进尿酸的排泄，对合用利尿药者有利； 3.久用抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。

血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药— AT1受体拮抗药--氯沙坦 【体内过程】 口服易吸收，生物利用度33%，不易通过血脑屏障。 【临床应用】 用于高血压的治疗。 【不良反应】 较少，少数出现眩晕。 禁用于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。 避免与补钾或留钾利尿药合用。

血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药— AT1受体拮抗药--- 缬沙坦 对AT1受体的亲和力比AT2受体强24000倍。 可单用或与其他药合用治疗高血压。 不良反应发生率较低。低钠或血容量不足、肾动脉狭窄、严重肾功能不全、胆汁性肝硬化或胆道梗阻患者，服用缬沙坦有引起低血压的危险。用药期应慎用留钾利尿药与补钾药。妊娠与哺乳妇女禁用。

血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药— AT1受体拮抗药--- 伊白沙坦 坎替沙坦 是强效、长效的AT1受体拮抗药。 END