HMG-CoA还原酶抑制药

调血脂药 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）主要表现为受累动脉内膜脂质沉积，单核细胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成，从而导致冠心病、脑血管病和周围血管病。

血脂是血浆中所含脂类的总称，包括： 游离胆固醇（FC） 它们在血浆中分别与载脂蛋白结合形成血浆脂蛋白，易于转运和代谢 胆固醇酯（CE） 甘油三酯（TG） 磷酯（PL）

高脂血症（hyperlipemia）或 高脂蛋白血症（hyperlipoproteinemia） 主要是指血浆中CM、VLDL和LDL高于正常值， 1970年世界卫生组织将其分为六型。

高脂血症或高脂蛋白血症 Ⅰ型：原发性高乳糜微粒血症； Ⅲ型：家族性异常β-脂蛋白血症 Ⅴ型：混合性高三酰甘油血症 6 4 1 2 3 5 Ⅰ型：原发性高乳糜微粒血症； Ⅱa型：家族性高脂蛋白血症，包括杂合子家族性高脂蛋白血症和纯合子家族性高脂蛋白血症； Ⅲ型：家族性异常β-脂蛋白血症 Ⅴ型：混合性高三酰甘油血症 Ⅳ型：家族性高三酰甘油血症； Ⅱb型：家族性复合型高脂蛋白血症； 通常Ⅱ~Ⅳ型均能引起动脉粥样硬化。

AS的治疗 早期或轻症患者多采用饮食疗法，低胆固醇和低动物脂肪食物，限制热量的摄入，并辅以适当的体力劳动和体育锻炼；上述疗法无效或较重患者可应用药物、介入疗法、外科手术或基因治疗等手段。具有抗AS作用的药物统称为抗动脉粥样硬化药（antiatherosclerotic drugs）。目前常用的主要是调血脂药（lipid regulators）。

①HMG-CoA还原酶抑制剂； ②胆汁酸螯合药； ③氯贝丁酯类； ④烟酸类 调血脂药，通过调整血浆脂质或脂蛋白的紊乱治疗高脂血症及产生抗AS作用。调血脂药按作用机制不同可分为： ①HMG-CoA还原酶抑制剂； ②胆汁酸螯合药； ③氯贝丁酯类； ④烟酸类

OX－LDL具有很强的致动脉粥样硬 化作用，是胆固醇的主要来源 脂蛋白分为： 1 乳糜微粒（CM） 2 极低密度脂蛋白（VLDL） 3 低密度脂蛋白（LDL） 4 中间密度脂蛋白（IDL） 5 高密度脂蛋白（HDL） OX－LDL具有很强的致动脉粥样硬 化作用，是胆固醇的主要来源

调血脂药： 一、主要降低TC和LDL的药物 1. HMG-CoA 还原酶抑制剂 2. 胆汁酸结合树脂 二、主要降低TG和VLDL的药物 苯氧酸类、烟酸类

HMG-CoA还原酶抑制剂 ——主要降低TC和LDL的药物 普伐他汀（普拉固），氟伐他丁（来适可）

LDL LDL 受体 最终增加受体途径的代谢而降低LDL 血浆 HMG-CoA(羟甲戊二酰辅酶A ） HMG-CoA还原酶 合成cho的限速酶 甲羟戊酸 受体 他汀类药物 胆固醇 肝细胞表面 LDL受体 代偿性增加

HMG-CoA还原酶抑制剂 3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂亦称他汀类（statins）药物，1976年被Endo等从霉菌的培养液中获得，是目前治疗高胆固醇血症的新型药物。

其中美伐他汀和洛伐他汀是从真菌培养物中分离而来的。 普伐他汀和辛伐他汀为人工半合成品。 氟伐他汀和阿伐他汀是新近人工合成品。 除美伐他汀外此类药物均广泛应用于临床。

【药理作用及机制】 1．调血脂作用 本药对肝脏有高度的选择性。口服后能剂量依赖性地降低血浆TC 和LDL-C水平。大剂量时可降低血浆TG水平和略升高 HDL-C水平, 但作用不如苯氧酸类。久用可促使AS斑块消退，减轻冠状动脉狭窄的程度。 作用机制是化学结构中开环羟基酸部分与HMG-CoA的化学结构十分类似，因此，可于胆固醇合成的早期阶段，竞争性地抑制HMG-CoA还原酶。HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，抑制其活性可阻抑肝细胞合成胆固醇，使胆固醇含量减少。

2．对血管平滑肌的作用 Lovastatin能抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移和减少胶原纤维的合成，为该类常用药物中作用较强者。机制可能与其增强某些抑制性蛋白的表达、调节血管平滑肌细胞内Ca2+含量等有关。

【体内过程】 口服后，30%被吸收并代谢为有活性的开环羟基酸，2~4 h作用达高峰。血浆蛋白结合率为95%，主要分布于肝脏，其次为肾、脾、睾丸、肾上腺等。83%经胆汁排泄。t 1/2约3 h。

【临床应用】 对较严重的高三酰甘油血症和乳糜微粒症疗效差。 对纯合子家族性高脂血症无效。 本类药主要用于治疗原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症和以胆固醇增高为主的混合型高脂血症。也可用于治疗Ⅱb型、Ⅲ型、混合型和继发性高脂蛋白血症。必要时可与胆汁酸螯合剂合用以增强其降低胆固醇的效应。 对较严重的高三酰甘油血症和乳糜微粒症疗效差。 对纯合子家族性高脂血症无效。 【临床应用】

【不良反应】 一般剂量无严重不良反应。少数患者有胃肠道反应、头痛或皮疹。约2%的患者有血清转氨酶升高，在治疗后3~12个月增高显著，停药后可恢复正常，故应长期监测肝功能，如转氨酶值高于正常3倍应停药。极少数患者可发生肌痛并伴有肌酸磷酸激酶暂时升高，多见于合用免疫抑制剂环孢素或降脂药烟酸、吉非贝齐的患者，其中有些人可发生横纹肌溶解并有肾衰竭，出现这种情况应立即停药。 活动性肝炎，肝功能不全者禁用。因使动物致畸，孕妇和育龄妇女禁用。

其他同类药 普伐他汀（pravastatin）本身具有开环结构，因此，起效快，长期治疗药效稳定。树脂类药物的吸附反应可降低本药的生物利用度，故联合应用时，应间隔一定时间。 辛伐他汀（simvastatin）为lovastatin的衍生物，本身无活性，口服吸收后转化为β-羟基酸才具活性。其降低TC和LDL-C 的作用比lovastatin强。

氟伐他汀（fluvastatin）其吲哚环模拟HMG-CoA还原酶的底物，竞争性抑制该酶的活性，使胆固醇的前体甲羟戊酸生成减少；而其甲羟戊酸内酯链则模拟酶促反应产物甲羟戊酸，干扰后者合成胆固醇。不良反应与pravastatin类似。但与环孢素、地高辛、华法林、抗高血压药、H2受体阻断药及非甾体类抗炎药合用比其他他汀类药安全。

阿伐他汀（atorvastatin）为新合成的最有效的他汀类药。与大多数statins药不同，该药对纯合子家族性高脂蛋白血症仍然有效。不良反应轻，最常见的是胃肠道反应，与剂量无关。