肿瘤遗传学 Cancer（Tumor）Genetics 井冈山大学医学院 生物学与医学遗传学教研室

肿瘤是细胞异常增殖所形成的细胞群。肿瘤形成后可在原位继续生长，也可转移进入其它组织器官，而侵袭到其他部位肿瘤的恶性程度较高。 同许多其他疾病一样，肿瘤的发生也是遗传因素和环境因素共同作用的结果。

第一节 肿瘤发生的遗传学基础 双生子调查、系谱分析、遗传流行病学和染色体分析都已证实肿瘤的发生具有明显的遗传基础，它们有的呈单基因遗传；有的呈多基因遗传；有的与染色体畸变有关，有的构成了遗传综合征的一部分。

一、单基因遗传的肿瘤 视网膜母细胞瘤家系 （A：AD遗传家系；B：散发性病例家系）

多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。 二、多基因遗传的肿瘤 多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。 如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属的患病率都显著高于群体患病率。

例如：吸烟为肺癌的主要诱因，但肺癌也与遗传因素有关， AHH诱导活性与肺癌易感性相关。

三、染色体畸变与肿瘤 大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。 干系（stemline） 在某种肿瘤内，如果某种细胞系生长占优势或细胞百分数占多数，此细胞系就称为该肿瘤的干系，干系的染色体数目称为众数（model number） 旁系（sideline）

在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色体 如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为标记染色体（marker chromosome）。

例如：慢性粒细胞性白血病（CML）中的费城染色体（Philadelphia chromosome）

Ph小体的形成

肿瘤特异的染色体标志 视网膜母细胞瘤的i(6p)、del(13)(q14.1)Burkitt淋巴瘤的t（8;14）（q24；q32） 甲状腺瘤的inv（10）（q11q21） 脑膜瘤的22q-或-22， CML急性变呈现的+8和17q+ 急性白血病的-7或+9，Wilms瘤的11p中间缺失（11p13→p14） 结肠息肉的+8或+14， 细胞肺癌3p中间缺失（3p14→p23） 肺腺癌与肺鳞癌中6q-（6q23→qter） 黑色素瘤中的+7或+22 鼻咽癌的t（1；3）（q41；p11） 乳腺癌中的涉及1q的易位等。

四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性 共济失调性毛细血管扩张症 Bloom综合征 着色性干皮病 Fanconi贫血症

例如：Werner Syndrome 成年后就会急剧老化，表现出在许多癌症

例如： Bloom syndrome 多见于东欧犹太人的后裔。患者身材矮小，对日光敏感，故面部常有微血管扩张性红斑。早年发生的癌症（如白血病、淋巴瘤）。

第二节 癌基因（oncogene） 能够使细胞发生癌变的基因统称为癌基因。他们原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。

一、癌基因是一类控制细胞正常生长与发育的基因 病毒癌基因（viral oncogene，v-onc） 原癌基因（proto-oncogene，pro-onc） 细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）

如 ERBB1癌基因的产物为表皮生长因子受体； 信号传递蛋白类细胞癌基因 细胞癌基因按照其功能不同可以分为 生长因子受体 如 ERBB1癌基因的产物为表皮生长因子受体； 信号传递蛋白类细胞癌基因 蛋白质酪氨酸激酶，如 src癌基因与膜相联系，其产物影响胚胎发育﹑细胞骨架和细胞外形； 蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，位于细胞之内，可把ATP末端的磷酸基转移到其他蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上，改变其功能，影响细胞的生长和分化。例如，pim癌基因。

sis癌基因的产物是血小板生长因子（PDGF）β链，可促进间质细胞的有丝分裂； 生长因子，刺激细胞增生 sis癌基因的产物是血小板生长因子（PDGF）β链，可促进间质细胞的有丝分裂； 核内转录因子类细胞癌基因 与细胞核结合，调节某些基因转录和DNA的复制，促进细胞的增殖。例如，myc癌基因的产物与DNA结合后可引起DNA的复制。

原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能，或使基因激活并出现功能变异。 二、原癌基因的突变与肿瘤发生 点突变 原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能，或使基因激活并出现功能变异。 例如：膀胱癌细胞系的ras癌基因第12位密码子GGC突变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸。

由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，并使其激活及具有恶性转化的功能。 染色体易位 由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，并使其激活及具有恶性转化的功能。

Ph染色体的这种易位可能是引起癌变的原因 22号染色体上的原癌基因abl易位到9号染色体的BCR基因处，形成一个嵌合蛋白，它比正常的abl蛋白要长，酪氨酸激酶活性增强。

如在40％的神经母细胞瘤细胞中，N-myc原癌基因被扩增了200倍以上。这种基因扩增被认为可产生原癌基因的过量表达。

（在肿瘤细胞有丝分裂中期应用Giemsa染色可见许多拷贝的“双微体”） 肿瘤细胞染色体的双微体 （在肿瘤细胞有丝分裂中期应用Giemsa染色可见许多拷贝的“双微体”）

（在G显带肿瘤细胞有丝分裂中期7p上可见均染区） 肿瘤细胞染色体的均染区 （在G显带肿瘤细胞有丝分裂中期7p上可见均染区）

病毒诱导与启动子插入 原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子, 如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），也可被激活。

第三节 肿瘤抑制基因 （tumor suppresion gene ） 肿瘤抑制基因也称抑癌基因。

一、与视网膜母细胞瘤相关的RB1基因 视网膜母细胞瘤是婴儿视网膜发生的恶性肿瘤，发病率约l/20000个活婴，大约40％的视网膜母细胞瘤是遗传性的，子代通过生殖细胞遗传一个突变的RB1基因。

二次突变假说（two-hit hypothesis） 二次突变假说认为遗传性视网膜母细胞瘤家族连续传递时，已经携带了一个生殖细胞系的突变，此时若在体细胞（如视网膜细胞）内再发生一次体细胞突变，即产生肿瘤，这种事件较易发生，所以发病年龄较早；而散发性的视网膜母细胞瘤是由于一个细胞内的两次体细胞突变而产生的，发生率较低或不易发生，所以发病年龄一般较晚。

遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及二次突变假说的解释

二、p53、BBCAJ等是其他一些常见的肿瘤抑制基因

NM23基因 编码由153个氨基酸残基组成的蛋白质。NM23基因家族中有两个成员：NM23H1和NM23H2，均定位于17q21.3，NM23基因参与乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的转移过程。

三、基因杂合性丢失与肿瘤发生 杂合性丢失在Wilms瘤等许多肿瘤中均有发现，包括遗传性和散发性肿瘤。

第四节 肿瘤的多步骤、多阶段发生 肿瘤的多步骤发生

本章节重点 肿瘤的家族聚集现象 遗传性肿瘤：视网膜母细胞瘤 染色体异常与肿瘤： 数目异常、结构异常、特异性标记染色体 癌基因、抑癌基因的概念 癌基因激活的途径