第八章 对氨基苯甲酸酯类和酰苯胺类局麻药物的分析 《药物分析》课件 　　　　　　第八章　 对氨基苯甲酸酯类和酰苯胺类局麻药物的分析

基本要求 掌握：结构和性质，典型药物的鉴别、检查和含量测定的方法、原理与特点。 熟悉: 药物杂质的结构、危害、检查方法与含量测定。 熟悉: 药物杂质的结构、危害、检查方法与含量测定。 了解：影响药物稳定性的因素、体内样品与临床监测方法。

基本内容 一、结构与性质　 二、鉴别试验 三、特殊杂质与检查 四、含量测定 五、体内药物分析

第一节 结构与性质 一、结构特点： （一）对氨基苯甲酸酯类 （二）酰胺类

三、鉴别反应 二、性质 (三) 与重金属离子的反应 (四)水解产物的反应 （二）三氯化铁反应 盐酸利多卡因 对乙酰氨基酚 (一) 重氮化-偶合反应 （二）三氯化铁反应 盐酸普鲁卡因 苯佐卡因 盐酸丁卡因 盐酸利多卡因 对乙酰氨基酚

三、鉴别反应 二、性质 (三) 与重金属离子的反应 (四)水解产物的反应 （二）三氯化铁反应 对乙酰氨基酚 盐酸利多卡因 (一) 重氮化-偶合反应 （二）三氯化铁反应 盐酸普鲁卡因 苯佐卡因 盐酸丁卡因 对乙酰氨基酚 盐酸利多卡因

盐酸利多卡因 + HNO3 + Hg(NO3)2 黄色 对氨基苯甲酸酯 ＋ HNO3 + Hg(NO3)2 红色或橙黄色

盐酸普鲁卡因的鉴别试验 ChP（200５） [鉴别] （2）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10％氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀(A)；加热，变为油状物(B)；继续加热，产生的蒸气(C)，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀(D)。 (1)白色沉淀A为何物？ (2)油状物B为何物？ (3)蒸气C为何物？ (4)白色沉淀D为何物？ (5)试写出其鉴别过程反应式。

(五)制备衍生物测熔点 (六)紫外特征吸收光谱 (七)红外吸收光谱

第三节 特殊杂质检查 为什么要检查？ 方法： HPLC法，外标法计算。 一、盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查 第三节　特殊杂质检查 一、盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查 为什么要检查？ 盐酸普鲁卡因原料药及注射用灭菌粉末中对氨基苯 甲酸＜0.5%;盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸 ＜1.2%。 方法： HPLC法，外标法计算。

第四节　含量测定 （一）亚硝酸钠滴定法 1. 原理 重氮化反应机制

K1比K2大300倍 2. 操作中的主要条件 (1)酸的种类 重氮化反应在HBr、HCl、H2SO4中反应速度是 HBr＞HCl＞H2SO4 2.  操作中的主要条件 (1)酸的种类 重氮化反应在HBr、HCl、H2SO4中反应速度是 HBr＞HCl＞H2SO4 K1比K2大300倍 加入适量KBr（催化剂）加快反应速度

(2)盐酸的用量 理论上: 芳胺∶盐酸＝1∶2mol 实际上: 芳胺∶盐酸＝1∶2.5~6mol 原因： ＊强酸性可加速反应。 ＊重氮盐在酸性下稳定。 ＊酸性下避免副反应发生。 Ar-N2+Cl- + H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar + HCl

(4) 滴定速度 （３）反应速度与滴定时温度的关系 温度高反应速度快；每升高10℃加快2.5倍。 太高, Ar-OH + N2 + HCl Ar-N2+Cl- + H2O Ar-OH + N2 + HCl 　室温条件下（10～30℃)滴定。 (4) 滴定速度 　 快速滴定法（先快后慢） 滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定。

3.  指示终点的方法 永停法 电位法 外指示剂法 内指示剂法 我国药典主要采用永停滴定法指示终点

永停法 阳极: 阴极： 溶液 检流计 终点前： 无过量 HNO2 无电流 终点时： 有过量 HNO2 有电流（使指针偏离零 　　溶液 　　　 检流计 终点前： 无过量 　 HNO2 无电流 终点时： 有过量 　 HNO2 有电流（使指针偏离零 　永停在某一位置） 阳极: 阴极：

4. 示例 盐酸普鲁卡因 Ch.P（2010） 取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法（附录ⅦA），在15～25℃，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.28mg的C13H20N2O2·HCl

（二）非水溶液滴定法 盐酸利多卡因结构中酰氨基邻位有二个甲基，受空间位阻影响，水解较慢，不适宜用重氮化法测定；但其结构中有脂肪胺基[-N（C2H5）2]，具有弱碱性，可采用非水溶液滴定法。

(三）分光光度法 注射用盐酸丁卡因在稀酸性溶液中，在310nm波长处有最大吸收，可用于定量。

例： 精密称取对乙酰氨基酚42mg，置250ml量瓶中，加0 例： 精密称取对乙酰氨基酚42mg，置250ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测定吸光度为0.594，按C8H9NO2的吸收系数 为715 计算百分含量。

例： 取标示量为0. 3g的对乙酰氨基酚片10片，总重为3. 3660g，称出44. 9mg，置250ml量瓶中，加0 例： 取标示量为0.3g的对乙酰氨基酚片10片，总重为3.3660g，称出44.9mg，置250ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液50ml及水50ml，振摇15min，加水至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过。弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测的吸光度为0.583，按C8H9NO2的吸收系数 为715 计算本片剂的标示量%。

四、高效液相色谱法 　盐酸利多卡因注射液 　　　　　第五节　体内药物分析

练习与思考 [A型题] 1．盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是 A.水杨醛 B. 间氨基酚 C.水杨酸 D.对氨基苯甲酸 E. 氨基酚 2．对乙酰氨基酚中检查的特殊杂质是 A.水杨醛 B. 间氨基酚 C. 对氨基酚 D.苯甲酸 E.苯酚 3．肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素中检查的特殊杂质是 D.酮体 E. 苯甲酸

4、下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（A） B. 对氨基水杨酸钠 C. 对乙酰氨基酚 D. 普鲁卡因 E. 苯佐卡因

5、亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（BCDE） A. 自身指示剂法 B. 内指示剂法 C. 永停法 D. 外指示剂法 E. 电位法

6、ChP（2005）亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时，指示滴定终点的方法为（C） A. 自身指示终点法 B. 电位法指示终点 C. 永停滴定法 D. 氧化还原指示剂法 E. 酸碱指示剂法

7、盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（ABCDE）

8.在亚硝酸钠滴定法中，加入溴化钾的目的是（　　）。 A.增加K＋的浓度，以加快反应速率　　 B.形成NaBr以防止重氮盐分解 C.使滴定终点的指示更明显　　 D.利用生成的Br2的颜色指示终点 E.能生成大量的NO＋，从而加快反应速率

9.中国药典规定亚硝酸钠滴定法进行滴定的温度是（　　）。 A.0～5℃　　B.5～10℃　　C.0～10℃　　D.10～20℃　　E.10～30℃

10. 盐酸异丙肾上腺素的检查项目是（E） A. 有关物质 B. 二苯酮 C. 盐酸 D. 醛 E. 酮体

[B型题] A。硫酸铜反应 B.氧化反应 C. 还原反应 D.水解后重氮化-偶合反应 E. 重氮化-偶合反应 1. 盐酸利多卡因 2. 肾上腺素 3. 盐酸普鲁卡因 4．对乙酰氨基酚 A B E D

A。溴量法 B. 紫外分光光度法 C. 亚硝酸钠滴定法 D. RP-HPLC法 E. 非水滴定法 5. 盐酸去氧肾上腺素 6

A.对氨基酚　　B.对氨基苯甲酸　　C.酮体　　D.间氨基酚　　E.肾上腺酮 1．中国药典规定对乙酰氨基酚中需检查的特殊杂质是（　 ）。 2．中国药典规定盐酸普鲁卡因注射液中需检查的特殊杂质是（　　）。 3．中国药典规定盐酸去氧肾上腺素需检查的特殊杂质是（　　）。 4．中国药典规定盐酸异丙肾上腺素需检查的特殊杂质是（　　）。

[X型题] 1. 直接能与FeCl3产生颜色反应的药物有 A。盐酸普鲁卡因 B. 盐酸去氧肾上腺素 C. 对乙酰氨基酚 D. 盐酸利多卡因 2. 直接和水解后能发生重氮化-偶合反应的药物有 A。盐酸丁卡因 B. 盐酸普鲁卡因 C. 对乙酰氨基酚 D. 对氨基酚 E. 盐酸肾上腺素 返 回

3.盐酸普鲁卡因具有的特点是（　　）。 A.具有芳伯氨基　　 B.与芳醛缩合成schiff碱　　 C.显重氮化-偶合反应 D.具有酯键，可水解　　 E.烃胺侧链具碱性

简答题： 1、简述亚硝酸钠法的滴定原理和应注意的实验条件？ 2、简述氨基苯甲酸类药物的基本理化性质和鉴别法？

实验设计题 根据下列药物的化学结构： 设计一种化学鉴别的方法（包括药物名称、原理、实验操作）。

①司可巴比妥钠，可采用加成反应进行鉴别。 ②原理：司可巴比妥钠分子结构中含有不饱和键取代基丙烯基，可与碘发生加成反应，使碘褪色。 ③实验操作：取供试品0.1g，加水10ml溶解后，加碘试液2ml所显棕黄色应在5min内消失。

实验设计题 根据下列药物的化学结构： 设计一种容量分析的方法测定其含量（包括药物名称、原理、溶剂、滴定剂、指示剂、取样量和计算公式）。

①异戊巴比妥钠采用银量法测定含量。 ②原理：异戊巴比妥钠分子结构中含有酰亚胺基团，在碳酸钠溶液中，可与硝酸银定量反应，摩尔比为1：1。可根据消耗硝酸银溶液的体积，计算出其含量。 ③甲醇作溶剂；在新鲜配制的3%无水碳酸钠溶液介质中；硝酸银滴定液进行滴定；银-玻璃电极系统电位法指示终点。

④取样量计算 按消耗滴定液8～10ml计算： 取样量范围为0.1986g～0.2483g。

⑤实验操作：取供试品0.1986～0.2483g，精密称定，加40ml甲醇使溶解，再加新鲜配制的3%无水碳酸钠溶液15ml，照银-玻璃电极系统电位法，用0.1mol/L硝酸银滴定液滴定。1ml硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于24.83mg的异戊巴比妥钠。 ⑥计算公式： 　异戊巴比妥钠%＝

氯贝丁酯含量测定：取本品2g，精密称定(2.0631g），加 中性乙醇10ml与酚酞指示液数滴，滴加氢氧化钠滴定液 （0.1mol/L）至显粉红色（0.25ml），再精密加氢氧化钠 液（0.5mol/L）20ml，加热回流1h至油珠完全消失，放 冷，加酚酞指示液数滴，用盐酸滴定液（0.5mol/L， F=0.995）滴定（消耗3.36ml），将滴定结果用空白试验 校正（消耗20.34ml）。每1ml氢氧化钠滴定液 （0.5mol/L）相当于121.4mg氯贝丁酯。问： （1）为什么采用两步滴定法？ （2）1分子氯贝丁酯消耗几分子氢氧化钠？ （3）中性乙醇对什么显中性？怎样制备？为什么要采用中性乙醇作为溶剂？ （4）试计算百分含量。

（4）百分含量＝ （1）因为在合成过程中易引入酸性杂质而使测定结果偏高。故不能采用直接酸碱滴定法，而采用两步滴定法。 （2）一分子氯贝丁酯消耗一分子氢氧化钠。 （3）中性乙醇对所用指示剂显中性。为了防止酯结构的水解，不用水作溶剂，而选用中性乙醇溶液溶解样品进行滴定。 （4）百分含量＝