2014肺动脉高压诊疗新视点 张刚成 武汉亚洲心脏病医院

背 景 美国REVEAL注册研究、法国FRENCH研究、DETECT研究、美国PHC，英国/爱尔兰，西班牙，德国COMPERA和中国注册登记研究相继公布 研究结果显示：当前的PAH患者的生存率较80年代显著改善，中位生存时间由NIH研究的2.8年，到REVEAL研究的> 7年 PAH患者中，IPAH患者的比例有增高，REVEAL研究、FRENCH研究和中国注册研究分别报道为46.2%、39.2%和35.5%

PAH病理学的三条通路 内皮细胞 内皮细胞 内皮细胞 血管收缩 增殖 血管扩张 抗增殖 血管扩张 抗增殖 cAMP: 环磷酸腺苷; cGMP: 环磷酸鸟苷; ERA: 内皮素受体拮抗剂; ET: 内皮素; PDE-5: 磷酸二酯酶-5; PDE-5i: 磷酸二酯酶-5抑制剂; PGI2: 前列环素; SMCs: 平滑肌细胞 Humbert M, et al. N Engl J Med 2004; 351:1425-36.

第5届肺高压国际研讨会: PH进展的影响因素 病毒 炎症 缺氧 药物/毒素等 遗传易感性 肺血管功能异常的严重程度 遗传非易感性 表型改变 时间 Tuder RM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D4-12.

第5届肺高压国际研讨会: PH的改良分类法 1. 肺动脉高压 2. LHD导致的PH 3. 肺病和／或缺氧导致的PH 4. CTEPH 1.1 特发性PAH 1.2 遗传性PAH 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 未知 1.3 药物和毒素诱导的 1.4 相关因素的 1.4.1 结缔组织疾病 1.4.2 HIV感染 1.4.3 门脉高压 1.4.4 先天性心脏病 1.4.5 血吸虫病 1’ 肺静脉阻塞性疾病和／或肺毛细血管瘤 1’’ 新生儿持续性PH (PPHN) 2. LHD导致的PH 2.1 左室收缩功能异常 2.2 左室舒张功能异常 2.3 瓣膜病 2.4 先天性/获得性左心流入道/流出道梗阻 3. 肺病和／或缺氧导致的PH 3.1 COPD 3.2 间质性肺病 3.3 其他混合性限制性和阻塞性肺疾病 3.4 睡眠呼吸障碍 3.5 肺泡低通气障碍 3.6 慢性高原病 3.7 进展性肺部疾病 3.7.1 先天性膈疝 3.7.2 肺支气管发育不良 4. CTEPH 5. 多因素机制不明的PH 5.1 血液病：慢性溶血性贫血, 骨髓增生性疾病, 脾切除 5.2 系统性疾病: 结节病, 肺组织细胞病, 淋巴管肌瘤病 5.3 代谢性疾病: 糖原储积症, 戈谢病, 甲状腺疾病 5.4 其他: 肿瘤压迫, 纤维素性纵膈炎, 慢性肾衰, 节段性PH COPD: 慢性阻塞性肺病; CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高压; LHD: 左心疾病; LV: 左心室 Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41.

第5届肺高压国际研讨会: PAH-CHD的最新临床分类 艾森曼格综合征 包括存在心脏内外的大缺损引起的体-肺分流，并随着时间逐渐进展为严重的PVR升高，及反向分流（肺-体分流）或双向分流；紫绀，继发性红细胞增多症，通常累及多个脏器 左向右分流 可以纠正的* 不可以纠正的 包括中到大的缺损；PVR轻度至中度升高；体－肺分流仍然存在，但紫绀不是特征性表现 PAH同时伴随CHD 存在轻微心脏缺损的情况下，PVR明显升高，即心脏缺损本身不能够导致PVR升高；临床表现与IPAH极相似。禁忌缺损修补。 术后PAH 修补CHD后，PAH可能在术后立即持续存在，或在术后几个月或数年复发／出现，即使没有严重的术后血流动力学表现。临床表现通常凶险。 *可以通过手术或血管介入术矫正。CHD: 先天性心脏病; IPAH: 特发性PAH; PVR: 肺血管阻力 Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41.

第5届肺高压国际研讨会: PAH的血流动力学定义 平均PAP ≥ 25 mmHg PH的定义 PAH的定义 平均PAP ≥ 25 mmHg PAWP ≤ 15 mmHg PVR > 3 Wood units PAP: 肺动脉高压; PAWP: 肺动脉楔压; PVR: 肺血管阻力 Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.

第5届肺高压国际研讨会: PAH的诊断 症状，体征，提示肺高压的病史 超声心动图符合肺高压表现? 是 否 考虑最常见的肺高压病因（如左心疾病，肺病） 不太可能是PH 病史，体征，风险因素，ECG， X光，肺功能检查（包括DLCO），考虑行血气分析，HR-CT 考虑其他原因或复查 是 确诊心脏或肺部疾病? 是 没有严重PH/RV功能障碍的征象 有严重PH/RV功能障碍 的征象 否 治疗潜在疾病 V/Q扫描 不符合（unmatched）灌注缺损? 转诊给肺高压专家／中心 是 否 可能是CTEPH CT血管造影，RHC加PA (PEA专家／中心) RHC mPAP ≥ 25 mmHg, PAWP ≤ 15 mmHg, PVR > 3 Wood units 是 否 可能是PAH 特殊诊断学检查 考虑其他原因 CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高压; DLCO: 一氧化碳弥散量; ECG: 心电图; HR-CT: 高分辨率CT; mPAP: 平均肺动脉压; PA:肺动脉造影; PAWP: 肺动脉楔压; PEA: 肺动脉内膜切除术; PVR: 肺血管阻力; RHC: 右心导管; RV: 右心室; V/Q: 通气/灌注比 Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.

通过筛查从SSc患者中早期发现PAH 常规实践 (n = 16) 筛查(n = 16) p = 0.036; 常规实践与筛查相比 FC: 功能级别; SSc: 系统性硬化症 Humbert M, et al. Arthritis Rheum 2011; 63:3522-30.

PAH-SSc筛查的影响: 改善长期结局 100% p = 0.0037 HR = 4.15 (95% CI 1.47 - 11.71) 81% 73% 90 80 64% 70 75% 60 筛查 PAH-SSc (n = 16) 生存率(%) 50 40 31% 30 25% 常规实践 PAH-SSc (n = 16) 20 17% 10 1年 3年 5年 8年 随访(年) CI: 可信区间; HR: 危险比; SSc:系统性硬化症 Humbert M, et al. Arthritis Rheum 2011; 63:3522-30.

第5届肺高压国际研讨会: 关于PAH筛查的推荐意见 对于没有症状的、伴有SSc类疾病的患者，推荐每年筛查PAH 筛查应包括两个步骤，第一个阶段是临床评估，如果发现异常，则进行超声心动图检查，并考虑行RHC*† 对于伴SSc的患者，筛查项目包括：TVR、肺功能/DLCO、BNP、尿酸等 对于伴SSc和其他CTD且有肺高压的临床症状和体征的患者，应进行RHC评价 *基于DETECT研究 †缺乏DLCO > 60%的数据 CTD: 结缔组织疾病; DLCO: 一氧化碳弥散量; RHC: 右心导管; SSc: 系统性硬化症 Adapted from Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50. *Coghlan JG, et al. Ann Rheum Dis 2013; Epub ahead of print.

第5届肺高压国际研讨会: 提高了治疗目标的标准 变量 推荐值 FC I或II 超声/CMR 右室大小和功能正常/接近正常 血流动力学 右室功能正常化 (RAP < 8 mmHg和CI > 2.5 to 3.0 l/min/m2) 6MWD > 380 to 440 m; 对于较年轻的病人可能还不够积极 CPET 峰值O2 > 15 ml/min/kg和 EqCO2 < 45 l/min/l/min BNP水平 正常 没有哪个指标可以完全单独作为可靠的预后指标, 需要综合考虑多个指标，才能得出关于长期结局的可靠预测 6MWD: 6分钟步行距离; BNP: 脑钠肽; CI: 心脏指数; CMR: 心脏核磁共振; CPET: 心肺运动功能检查; EqCO2: CO2通气当量 ; FC: 功能分级; RAP: 右房压; RV: 右心室 McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D73-81.

第5届肺高压国际研讨会: 临床实践中使用的变量 第5届肺高压国际研讨会: 临床实践中使用的变量 变量 基线时的预后意义 随访时的预后意义 运动耐量: 功能分级 (FC) 6分钟步行距离 (6MWD) 峰氧耗 (峰值VO2) ++++ + +++ 血流动力学: 右房压 (RAP) 平均肺动脉压 (mPAP) 肺血管阻力 (PVR) 心输出量 (CO)/心脏指数 (CI) 混合静脉血氧饱和度 (SvO2) ++ 超声心动图变量: 三尖瓣环收缩期运动幅度 (TAPSE) 右心室应变 右心房面积 心包积液 建议考虑多个指标 来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统，以便利用可调指标确定治疗目标 表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访） (+ = 一项研究, ++ = 两项研究, +++ = 三项研究, ++++ = 四项或更多项研究). Adapted from McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D73-81.

第5届肺高压国际研讨会: 临床实践中使用的变量 第5届肺高压国际研讨会: 临床实践中使用的变量 变量 基线时的预后意义 随访时的预后意义 生物标记物: 脑钠肽/N末端B型脑钠肽前体 (BNP/NT-proBNP) 肌钙蛋白 尿酸 C反应蛋白 (CRP) 动脉二氧化碳分压 (PaCO2) ++++ + +++ MRI参数: 每搏指数 右室舒张末期容积指数 左室舒张末期容积 右室射血分数 右室面积变化分数 建议考虑多个指标 来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统，以便利用可调指标确定治疗目标 表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访） (+ = 一项研究, ++ = 两项研究, +++ = 三项研究, ++++ = 四项或更多项研究). Adapted from McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D73-81.

第5届肺高压国际研讨会: 终点分类（根据证据水平） 1级: 真正的临床疗效指标 全因死亡和患病率及死亡率终点 2级: 经过验证的替代指标 (某种特定的疾 病病情下，或某类干预的情况下) 3级: 未经过验证的替代指标，虽然已经 有合理的理由认为可以用来预测临床获 益 (在某种特定的疾病病情下，或某类干预的 情况下) 证据 6MWD的改变不作为已经 得到验证的替代指标，可 以分类为3级或4级 4级: 与生物活性相关联的指标，但是没 有确认水平升高 6MWD: 6分钟步行距离 Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.

第5届肺高压国际研讨会: 循证医学的治疗原则 一般措施和支持疗法 在医疗人员的监督下进行运动训练(I-A) 社会心理支持(I-C) 避免过度激烈的躯体活动 (I-C) 避免妊娠 (I-C) 流感和肺炎球菌免疫接种 (I-C) 口服抗凝剂: IPAH, 遗传性PAH和服用食欲抑制剂导致的PAH (IIa-C) APAH (IIb-C) 利尿剂 (I-C) 吸氧 (I-C) 地高辛(IIb-C) 一般措施和支持疗法 专科转诊 (I-C) 急性血管反应性试验 (对于IPAH为I-C级) (对于APAH为IIb-C级) 血管反应性阳性 血管反应性阴性 FC I-III CCB (I-C) 持续阳性 (FC I-II) 开始使用获得批准的 PAH用药 持续使用CCB 否 是 APAH: 疾病相关的PAH; CCB: 钙通道阻滞剂; FC: 功能分级; IPAH: 特发性PAH Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.

获得批准的PAH治疗方法 2010 2015 2005 1995 2000 伊洛前列素吸入剂 (Ventavis) 2004 – 美国 2003 – 欧洲 伊洛前列素i.v. (Ilomedin) 仅在新西兰获得批准 依前列醇i.v. (Veletri – 美国和欧洲; Caripul – 加拿大和意大利; 依前列醇ACT – 日本) 2012 – 美国, 瑞士* & 加拿大 2013 – 日本 波生坦 (Tracleer) 2001 – 美国2002 – 欧洲 西地那非(Revatio) 2005 贝前列素(Careload†) 2007 2010 2015 2005 1995 2000 依前列醇i.v. (Flolan) 1995 – 美国 2001 – 欧洲 曲前列尼尔 i.v.或 s.c. (Remodulin) 2002 – 美国 2005 – 欧洲 安立生坦 (Letairis – 美国; Volibris – 欧洲/加拿大) 2007 – 美国 2008 – 欧洲 2013 Macitentan† (Opsumit) 曲前列尼尔口服制剂† (Orenitram) 美国 Riociguat† (Adempas) 2009 曲前列尼尔吸入剂† (Tyvaso) 他达拉非 (Adcirca) *其他欧洲国家正在审批 †这些疗法的审批情况各国各异，某些适应症可能在您的国家还没有获得批准。请在处方前参考您们本国的完整产品说明书

第5届肺高压国际研讨会: 循证医学的治疗原则 获得批准的初始PAH治疗药物 推荐级别 (证据级别*) FC II FC III FC IV I (A or B) 波生坦 安立生坦 Macitentan†‡ Riociguat† 西地那非 他达拉非 安立生坦，波生坦 依前列醇 i.v. , 伊洛前列素吸入剂, Riociguat†, 西地那非, 他达拉非, 曲前列尼尔s.c., 吸入剂† 依前列醇 i.v. IIa (C) 伊洛前列素i.v.† 曲前列尼尔 i.v. 安立生坦，波生坦, 伊洛前列素吸入剂和i.v.† Macitentan†‡, Riociguat†, 西地那非, 他达拉非, 曲前列尼尔 s.c., i.v., 吸入剂† IIb (B) 贝前列素† IIb (C) 初始联合治疗 黄色: 以患病率和死亡率作为主要终点的随机对照研究，或全因死亡率降低(预先定义的终点) *证据级别基于研究中绝大多数患者的功能分级(FC) †获得批准的仅有: FDA批准(macitentan, riociguat, 曲前列尼尔吸入剂); 新西兰批准 (伊洛前列素i.v.); 日本和南韩(贝前列素) ‡EMA的CHMP审批获得正面意见** **2013年12月20日获得EMA的批准 Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.

第5届肺高压国际研讨会: 循证医学的治疗原则 联合治疗和干预措施 第5届肺高压国际研讨会: 循证医学的治疗原则 联合治疗和干预措施 临床疗效不充分 序贯联合疗法 (I-A) ERAs 前列腺素类 PDE-5i 或sGCS + 获得批准的PAH初始治疗药物 转诊行肺移植 (I-C) 考虑是否适合肺移植 BAS (IIa-C) 最大治疗剂量的 临床疗效不充分 BAS: 球囊房间隔造口术; ERA: 内皮素受体拮抗剂; PDE-5i: 磷酸二酯酶-5抑制剂; sGCS:可溶性鸟苷酸环化酶激动剂 Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.

结语 已经提出了最新的肺高压临床分类，现在既适合成人也适合儿童患者 新的PAH的血流动力学定义，现在包括PVR在内 已经提出了新的筛查SSc患者的推荐意见，包括使用两个步骤的DETECT筛选原则 已经更新了治疗目标，还需要分析多个目标，以便与前面强调的长期结局联系起来 提供了一个最新的治疗原则，其中强调了以患病率和死亡率作为主要终点在RCT中评价的药物，或者已经证明了可以降低全因死亡率的药物 (预先定义的终点) PVR: 肺血管阻力; RCT: 随机对照试验; SSc: 系统性硬化症

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